Hangt darmflora samen met restfunctie van de beta cel in langerbestaande type 1 diabetes?

In Nederland hebben 100.000 mensen type I diabetes mellitus (T1D), en dit getal
neemt elk jaar met 4% toe. T1D is geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit.
Sterker nog, het ontwikkelen van T1D in de kinderleeftijd is geassocieerd met
een afname in levensverwachting van ongeveer 20 jaar, meer dan de meeste
kinder-maligniteiten. Echter, elke behandeling die direct de onderliggende
auto-immuniteit aanpakt heeft gefaald.

Manipulatie van het darmmicrobioom is een veelbelovende kandidaat om de
T1D-uitkomsten te verbeteren.

Auto-immuun β-celvernietiging veroorzaakt T1D en dit proces komt waarschijnlijk
voort uit een immuunrespons dat door de darmflora wordt versterkt, of zelfs
wordt veroorzaakt. Inderdaad, de samenstelling van de darmmicrobiota is
veranderd in T1D, zelfs voordat T1D is gediagnosticeerd. Antilichamen tegen
darmmicrobiota voorspellen het onstaan van T1D in mensen die specifieke HLA
types dragen. Activering van het aangeboren (innate) immunun systeem door
darmmicroben kan van cruciaal belang zijn voor het ontstaan van T1D door de
hoeveelheid T-helper type 17 (Th17) -cellen in de dunne darm uit te breiden.
Een ander mechanisme dat het microbioom aan immunologische toon koppelt zijn
microbiële metabolieten, en deze verbindingen zijn van samenstelling veranderd
in T1D. Naast verhoogde Th17 en verminderde regulatory T-cellen, wordt het
belang van T-celuitputting in T1D steeds meer erkend. Langzame progressie van
T1D is gekoppeld aan meer uitgeputte cytotoxische T-cellen in geïnfiltreerde
eilandjes. De associatie tussen het darmmicrobioom, T-celuitputting en
immunotolerantie bij T1D vormt een belangrijke knowledge gap en kan dienen als
therapeutisch doelwit bij T1D, dat in dit cohortonderzoek zal worden
onderzocht.

Primaire doelstelling: Onderzoek naar associaties tussen de residuele
bètacelfunctie en de samenstelling van het darmmicrobioom en circulerende
immuuncelfunctie

Secundaire doelstelling: door de residuele bètacelfunctie bij deze personen
vast te leggen, kan deze studie fungeren als een database voor vervolgonderzoek
waarin we individuen zullen uitnodigen om deel te nemen aan fecale microbiota
transplantaties van individuen met een geconserveerde bètacelfunctie naar
personen met slechts een minimale restfunctie om hun bètacelfunctie te
verbeteren. In de huidige studie zullen we individuen alleen vragen of we hen
mogen contacteren voor deze beoogde studies in de toekomst.

Deelnemers worden gerecruiteerd vanuit de poliklinieken van de ziekenhuizen in
de regio Amsterdam en omstreken. Het onderzoek wordt uitgevoerd op locatie AMC
van het Amsterdam UMC. Deelnemers worden benaderd per bellijst of bij
patientcontact door hun behandelend arts / diabetesverpleegkundige in de regio
Amsterdam (Amsterdam UMC en perifiere ziekenhuizen) en worden in gevraagd om
een **urinemonster (opgevangen in boorzuurconserveringsmiddel) te geven dat 2
uur na hun hoofdmaaltijd van de dag. Urine C-peptide wordt in alle monsters
gemeten door een immunoassay in een extern laboratorium. Drempels voor
c-peptide / creatinine-verhoudingen in de urine worden zoals eerder
gedefinieerd in: detecteerbaar (> 0,001 nmol / mmol), minimaal (>= 0,03 nmol /
mmol) en residuale / geconserveerde (>= 0,2 nmol / mmol) betacellfunctie,
geassocieerd met een mild fenotype van verminderd risico op diabetische
complicaties en hypoglykemie.

We verzamelen ook:
1) bloeddruk, gewicht en lengte
2) Bloedmonsters voor immunologische en biochemische assays, genexpressie en
HLA typering (tevens wordt DNA uit buffycoat opgeslagen).
2) Ontlastingsmonsters voor sequentiebepaling van microbiota
3) Vragenlijsten waarin medicatiegebruik, frequentie en aard van
hypoglykemische episodes worden geregistreerd, aanwezigheid van diabetische en
cardiovasculaire complicaties
4) Voedingsdagboek
5) Met een continue glucosemonitor zullen we hun glucosetijd noteren in hyper-
en hypoglykemie-episodes die door hun apparaat worden geregistreerd.

Met deze gegevens worden de associaties tussen samenstelling van het
darmmicrobioom en residisuale betacelfunctie in relatie tot T-cel
auto-immuniteit onderzocht.

Het risico dat aan deze studie is verbonden is erg laag. Deelnemers wordt
gevraagd om nuchter te zijn voor bloedafname. Dit gaat gepaard met een klein
risico op een hypoglykemie, vergelijkbaar met wanneer mensen met T1D moeten
vasten voor bloedafname in de reguliere zorg.