Een multicentrisch, dubbelblind, dubbeldummy onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn te onderzoeken van TEV-48125 voor de preventie van clusterhoofdpijn

Dit is een 68 weken durend uitbreidingsonderzoek ter beoordeling van de
veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van fremanezumab bij volwassen
patiënten met CH. Patiënten die de hoofdonderzoeken voltooien en worden
ingeschreven in het huidige onderzoek (bij bezoek 1 [week 0]) zullen het
onderzoekscentrum ongeveer elke 4 weken bezoeken gedurende 36 weken voor
toediening van het IMP (fremanezumab in een dosis van 675 mg s.c. elke drie
maanden, 225 mg s.c. elke maand of een oplaaddosis van 675 mg s.c. gevolgd door
225 mg s.c. elke maand), veiligheidsbeoordelingen, en afname van bloed- en
urinemonsters voor analyses van de farmacokinetiek, immunogeniciteit (ADA's) en
biomarkers. Er zal een EvB-bezoek plaatsvinden ongeveer 4 weken na toediening
van de laatste dosis IMP. Patiënten zullen ongeveer 7,5 maand na de laatste
dosis van het IMP terugkeren naar het onderzoekscentrum voor een
opvolgingsbezoek ter beoordeling van de ADA's, biomarkers en veiligheid
(bijwerkingen en gelijktijdige medicatie).

De veiligheid van fremanezumab op lange termijn bij patiënten met CH zal worden
beoordeeld aan de hand van vragen naar bijwerkingen en gelijktijdige medicatie,
ECG's, metingen van vitale functies, klinische laboratoriumtesten, lichamelijke
onderzoeken, injectieplaatsbeoordelingen, beoordelingen voor anafylaxie en
overgevoeligheid en afname van de eC-SSRS. De werkzaamheid zal worden
beoordeeld aan de hand van gegevens van de CH-aanvallen die tijdens de hele
behandelingsperiode in een elektronisch dagboek worden ingevoerd en de afname
van vragenlijsten om de verandering van de kwaliteit van leven, de tevredenheid
over de behandeling en de gezondheidstoestand te beoordelen. Daarnaast zal er
bloed worden afgenomen voor analyses van de farmacokinetiek, immunogeniciteit
en biomarkers (bloed voor farmacogenomica wordt afgenomen tijdens de
hoofdonderzoeken), en zal urine worden afgenomen voor een biomarkeranalyse.

Vanaf 15 juni 2018 worden alleen patiënten uit het ECH-onderzoek (onderzoek
TV48125 CNS 30056) ingeschreven voor behandeling met de werkzame stof in dit
onderzoek. Vanaf 15 juni 2018 werden alle CCH-patiënten die in dit onderzoek
zijn opgenomen, gevraagd om de behandeling te staken en worden zij aangemoedigd
om door te gaan met de gedeelten ADA en veiligheidsfollow-up van dit onderzoek.
Gegevens van CCH-patiënten ingeschreven vóór 15 juni 2018 worden geëvalueerd
voor alle doelstellingen van dit onderzoek.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het beoordelen van de veiligheid
op lange termijn van fremanezumab bij volwassen patiënten met CH.
De veiligheidseindpunten zijn als volgt:
* optreden van bijwerkingen tijdens het verloop van het onderzoek
* verandering ten opzichte van de nulmeting (dag 0 van de fase
3-hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid) in resultaten van klinische
laboratoriumonderzoeken (serumchemie, hematologie, coagulatie en urineanalyse)
* verandering ten opzichte van de nulmeting (dag 0 van de fase
3-hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid) in metingen van de vitale functies
(hartslag, systolische en diastolische bloeddruk en temperatuur gemeten in de
mond)
Opmerking: De zuurstofsaturatie zal gemeten worden in gevallen van vermoeden
van anafylaxie en ernstige overgevoeligheid. De ademhalingsfrequentie zal ook
gemeten worden in deze gevallen, maar niet als standaard vitale functie.
* abnormale resultaten in een standaard 12-afleidingen-elektrocardiogram (ECG)
* klinisch significante veranderingen in een lichamelijk onderzoek, waaronder
het lichaamsgewicht
* optreden van injectieplaatsreacties (d.w.z. erytheem, induratie en ecchymose)
en pijn op de injectieplaats
* optreden van anafylaxie en overgevoeligheidsreacties
* gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen tijdens het onderzoek
* zelfmoordgedachten en -gedrag zoals gemeten door de elektronische Columbia
Suicide Severity Rating Scale (eC-SSRS)

Dit is een 68 weken durend uitbreidingsonderzoek ter beoordeling van de
veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van fremanezumab bij volwassen
patiënten met CH. Tijdens een CH-aanval mogen patiënten, indien nodig,
medicatie voor acute hoofdpijn innemen om de acute hoofdpijn te behandelen
(PRN).
Na het voltooien van de laatste onderzoeksbeoordelingen, de vroegtijdige
terugtrekking uit het onderzoek of de stopzetting om eender welke reden,
krijgen patiënten de kans om deel te nemen aan een 32 weken durend onderzoek op
lange termijn (zoals beschreven in onderzoek TV48125 CNS-30058) voor de
veiligheid en ADA-evaluatie zonder bijkomende dosering. Patiënten die het
onderzoek op bevredigende wijze voltooien, kunnen worden aangeboden om zich in
te schrijven voor het veiligheidsonderzoek op lange termijn TV48125 CNS-30058
gedurende 68 weken (zoals beschreven in dit onderzoeksprotocol) om bijkomende
doses te ontvangen en een laatste follow-upbezoek voor de veiligheid en
ADA-evaluatie. In elk geval dienen deze patiënten tijdens de periode van het
veiligheidsonderzoek op lange termijn, waarbij patiënten geen bijkomende doses
ontvangen (en wachten op de ADA-evaluatie), met standaardzorg te worden
behandeld, zoals van toepassing.

Vóór 15 juni 2018 zullen tot 360 patiënten met ECH en CCH die in aanmerking
komen en die overschakelen van de hoofdonderzoeken (respectievelijk onderzoeken
TV48125 CNS 30056 en TV48125 CNS 30057) tijdens dit onderzoek fremanezumab
ontvangen zoals samengevat in tabel 1. Na 15 juni 2018 worden alleen patiënten
uit het ECH-onderzoek (onderzoek TV48125 CNS 30056) ingeschreven voor
behandeling met de werkzame stof in dit onderzoek. Op het moment dat de
blindering van de behandelingscode in het onderzoek TV48125*CNS*30057 wordt
opgeheven (gepland in Q4 2018), zijn de CCH-patiënten die een placebo kregen in
onderzoek TV48125*CNS*30057 (dus geen onderzoeksgeneesmiddel kregen) niet
verplicht om de aanvullende veiligheidsfollow-up bezoeken af te maken en moeten
zij het onderzoek verlaten.

Vrouwelijke en mannelijke patiënten met CCH en ECH die de hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid voltooien (onderzoeken TV48125-CNS-30056 en TV48125-CNS-30057) kunnen geregistreerd worden voor dit veiligheidsonderzoek op lange termijn op voorwaarde dat ze hun geïnformeerde toestemming geven en voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria. Bovendien kunnen patiënten die de hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid niet voltooien en patiënten die de hoofdonderzoeken naar de werkzaamheid wel voltooien maar de behandeling niet verder willen zetten tijdens dit veiligheidsonderzoek op lange termijn, zich registreren in dit onderzoek met als doel het evalueren van ADA's, fremanezumab -concentraties en de veiligheid (bijwerkingen en gelijktijdige medicatie) ongeveer 7,5 maand na toediening van de laatste dosis van het IMP. Dit is een dubbelblind onderzoek; de blindering uit de hoofdonderzoeken zal worden behouden en voor de volledige duur van dit uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid op lange termijn. Patiënten zullen aan behandelingen worden toegewezen zoals beschreven in Tabel 1 op basis van hun randomisatie in de hoofdonderzoeken (onderzoeken TV48125-CNS-30056 en TV48125-CNS-30057). Na 15 juni 2018 worden alleen patiënten die hebben deelgenomen aan het ECH-onderzoek (onderzoek TV48125>CNS>30056) ingeschreven voor behandeling met de werkzame stof. Patiënten die fremanezumab ontvangen in een dosis van 225 mg s.c. per maand na een oplaaddosis van 900 mg intraveneus of 675 mg s.c. of fremanezumab in een dosis van 675 mg s.c. per drie maanden tijdens de hoofdonderzoeken zullen dezelfde dosis blijven ontvangen (d.w.z. 225 mg s.c. per maand of 675 mg s.c. per drie maanden, afhankelijk van hun diagnose en randomisatie in de hoofdonderzoeken) tijdens dit uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid op lange termijn. Deze dosisschema's worden verwacht een stabiele toestand te onderhouden bij een bloedconcentratie die klinische werkzaamheid zal opleveren. De doses en dosisschema's houden ook rekening met de natuurlijke geschiedenis van de 2 vormen van CH; voor patiënten met ECH is het waarschijnlijk dat ze in remissie gaan na initiële behandeling terwijl CCH-patiënten continu door pijn worden geplaagd. Patiënten die placebo ontvangen tijdens de hoofdonderzoeken zullen worden toegewezen om ofwel fremanezumab in een dosis van 675 mg s.c. (patiënten met ECH uit onderzoek TV48125-CNS-30056) per drie maanden of een oplaaddosis van 675 mg s.c. gevolgd door fremanezumab in een dosis van 225 mg s.c. maandelijks (patiënten met CCH uit onderzoek TV48125-CNS-30057) te ontvangen. Dit zal deze patiënten de kans geven om mogelijk voordelen te halen uit therapeutische doses waaronder de oplaaddosis van 675 mg s.c. Na 15 juni 2018 worden alleen patiënten die hebben deelgenomen aan het ECH-onderzoek (onderzoek TV48125>CNS>30056) ingeschreven voor behandeling met de werkzame stof. Aan alle CCH-patiënten die in dit onderzoek zijn opgenomen, is gevraagd om de behandeling te staken en zij worden aangemoedigd om door te gaan met de gedeelten ADA en veiligheidsfollow-up van dit onderzoek. Op het moment dat de blindering van de behandelingscode in het onderzoek TV48125>CNS>30057 wordt opgeheven (gepland in Q4 2018), zijn de CCH-patiënten die een placebo kregen in onderzoek TV48125>CNS>30057 (dus geen onderzoeksgeneesmiddel kregen) niet verplicht om de bezoeken voor de veiligheidsfollow-up af te maken en moeten zij het onderzoek verlaten. Wanneer de clustercyclus bijna is afgelopen bij ECH, begint het aantal hoofdpijnaanvallen per dag af te nemen met geassocieerde lichte tot matige intensiteit. Patiënten kijken vaak naar preventieve opties in het heel vroege deel van de hoofdpijncyclus om te proberen de duur ervan te reduceren. Ook zullen patiënten met ECH overwegen om hun medicatie stop te zetten als complete remissie wordt bereikt, waardoor ze zich dus terugtrekken van behandeling wanneer de clusterfase voorbij is (mei 2005). Dienovereenkomstig is een continue langetermijnbehandeling bij ECH mogelijk niet nodig, omdat deze patiënten lange periodes van remissie kunnen hebben tussen de clusterepisodes. Patiënten met CCH kunnen een andere situatie ervaren, een waarbij de periode van remissie heel kort is (korter dan een maand). Deze patiënten zullen waarschijnlijk meer geneigd zijn om preventieve behandeling op de lange termijn voort te zetten. Het huidig onderzoek zal dus het concept van periodieke behandeling voor zowel ECH als CCH beoordelen; IMP-toediening kan worden stopgezet bij patiënten met CH-remissie (gedefinieerd bij ECH als patiënten met minstens 12 opeenvolgende weken zonder CH-aanvallen na de start van het IMP en bij CCH als patiënten met minstens 24 opeenvolgende weken zonder CH-aanvallen na de start van het IMP). Het differentiëren tussen periodes van remissie die 12 weken of minder duren en periodes van remissie die langer dan 12 weken duren nadat de behandeling is stopgezet, verklaart de noodzaak van de toediening van een oplaaddosis fremanezumab van 675 mg s.c. wanneer de remissie langer duurde dan 12 weken (omdat het meeste van het geneesmiddel geëlimineerd is na 12 weken). Daarna zijn de doses en de dosisschema's identiek aan deze van de hoofdonderzoeken voor elk CH-vorm (d.w.z. 225 mg s.c. per maand voor CCH en 675 mg s.c. per drie maanden voor ECH). Als behandeling is beëindigd en de hoofdpijnaanvallen opnieuw beginnen binnen 12 weken na het stopzetten van de behandeling, zullen patiënten verdergaan met hun vorige dosis, waarvan wordt verwacht dat de werkzaamheid opnieuw wordt bereikt en dat het onderscheid tussen de 2 CH-vormen behouden blijft. Na 15 juni 2018 worden alleen patiënten die hebben deelgenomen aan het ECH-onderzoek (onderzoek TV48125>CNS>30056) ingeschreven voor behandeling met de werkzame stof.

Risico's van het onderzoeksgeneesmiddel
Zoals alle geneesmiddelen kan TEV-48125 ook bijwerkingen veroorzaken, hoewel
niet iedereen daar last van krijgt. De mogelijke ongemakken, bijwerkingen en
risico's van behandeling met TEV-48125 zijn nog niet allemaal bekend. Over het
algemeen wordt dit geneesmiddel goed verdragen. In totaal zijn er 2269
proefpersonen/patiënten (256 gezonde proefpersonen en 2013 patiënten met
migraine) behandeld met minstens 1 dosis TEV-48125 in eerdere klinische
onderzoeken. Er zijn ook 5 andere lopende onderzoeken met het
onderzoeksgeneesmiddel voor migraine. In deze rubriek worden de meest
voorkomende bijwerkingen beschreven bij proefpersonen die werden behandeld met
TEV-48125.

- Irritaties/reacties op de plaats waar bij enkele patiënten TEV-48125 via een
onderhuidse injectie werd toegediend:
* verharding op de injectieplaats (knobbeltje onder de huid) - (292 patiënten
die TEV-48125 kregen toegediend en 113 patiënten die een placebo kregen
toegediend)
* erytheem op de injectieplaats (roodheid van de huid dat vaak wijst op een
infectie of ontsteking) - (273 patiënten die TEV-48125 kregen toegediend en 104
patiënten die een placebo kregen toegediend).
*
* jeuk op de injectieplaats - (30 patiënten die TEV-48125 kregen toegediend, en
2 patiënten die een placebo kregen toegediend).
* uitslag op de injectieplaats - (13 patiënten die TEV-48125 kregen toegediend
en 0 patiënten die een placebo kregen toegediend)
Overige gemelde bijwerkingen die het meest voorkomen in alle groepen waren
loopneus, zere keel en infectie van de bovenste luchtwegen. Mogelijke risico's
van het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel omvatten de ontwikkeling van
antistoffen tegen het geneesmiddel en overgevoeligheid voor het geneesmiddel.
Bij vijf patiënten die behandeld zijn met TEV-48125 is overgevoeligheid voor
het geneesmiddel waargenomen.

Het is onbekend of het nemen van andere geneesmiddelen samen met TEV-48125 de
kans op ongewenste effecten kan verhogen. Het risico is afhankelijk van hoeveel
u van ieder medicijn elke dag inneemt, en hoelang u de medicijnen samen
inneemt. Als uw onderzoeksarts voorschrijft andere medicijnen samen met
TEV-48125 regelmatig in te nemen, moet u zich nauwgezet aan dat voorschrift
houden.

Zoals in het geval van infusie van een ander geneesmiddel van deze klasse is er
het met het infuus gerelateerde risico op koorts, hoofdpijn, misselijkheid,
braken of lage bloeddruk.

Risico's van bloedafname
Tijdens dit onderzoek wordt bloed afgenomen. Via een naald in een ader in uw
arm wordt een klein bloedmonster afgenomen. Hoewel één bloedafname meestal
voldoende is, kan het nodig zijn een tweede bloedmonster af te nemen als de
eerste afname niet is gelukt. Het afnemen van bloedmonsters kan leiden tot
flauwvallen en enige pijn en/of een blauwe plek op de plaats op uw arm waar het
bloed werd afgenomen. In zeldzame gevallen kan er een infectie optreden.

Uw zwangerschap of die van uw partner
Informatie voor vrouwen:
Het is onbekend welke risico's zwangere vrouwen of ongeboren baby's lopen door
het gebruik van TEV-48125. Daarom moeten vrouwen voorafgaand aan het onderzoek
en net voor toediening van TEV-48125 een zwangerschapstest ondergaan. Vrouwen
die zwanger zijn of borstvoeding geven, mogen niet deelnemen aan dit onderzoek.
Vrouwen mogen tijdens dit onderzoek niet zwanger raken. Als u een vrouw in de
vruchtbare leeftijd bent, moet u tijdens dit onderzoek en tot 7,5 maand na de
laatste dosis een zeer betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. Bepaalde
geneesmiddelen (bijvoorbeeld antibiotica) kunnen een effect hebben op hormonale
voorbehoedsmiddelen, waardoor deze niet goed werken. Vertel uw onderzoeksarts
welke overige geneesmiddelen u gebruikt.

Informatie voor mannen:
Mannen moeten er rekening mee houden dat hun partner tijdens het onderzoek niet
zwanger mag worden. Vertel dit aan uw partner.
De effecten van het onderzoeksgeneesmiddel op het mannelijke
voortplantingsstelsel zijn op dit moment onbekend. Tijdens het onderzoek en
gedurende 7,5 maand na beëindiging ervan moet u een anticonceptiemethode
gebruiken.