Het effect van norepinephrine op het dynamische aspect van hersenactiviteit

Opwinding (arousal), de algemene staat van activatie van ons centrale en
autonome zenuwstelsel, heeft een grote invloed op menselijke cognitie en
gedrag. Het niveau van arousal op een gegeven punt in de tijd bepaalt sterk hoe
inkomende informatie wordt verwerkt, in welke mate die wordt "doorgezonden"
naar andere hersengebieden, en wat de invloeden zijn op gedrag. Centraal wordt
de mate van arousal geregeld door het noradrenerge systeem, in samenwerking met
andere neuromodulatoire systemen (dopamine, acetylcholine, serotonine, Thiele
en Bellgrove 2018). De basis van het noradrenerge systeem is de locus ceruleus
(LC), een gebiedje in de hersenstam dat verantwoordelijk is voor het grootste
deel van de noradrenaline (NA) in de hersenen. Op circuitniveau verhogen hoge
niveaus van NA de globale neurale gain (Berridge & Waterhouse, 2003), waardoor
gedrag en leren worden vergemakkelijkt. Naast de lokale effecten van NA op
neurale gain heeft NA een groot effect op de netwerkcommunicatie in de gehele
hersenen. Dit komt omdat de LC de gehele cortex innerveert en NA-receptoren
ruim aanwezig zijn in alle corticale gebieden (Aston-Jones en Waterhouse 2016;
O'Donnell et al. 2012). Deze globale invloed ligt ten grondslag aan de
hypothese dat het LC-NA-systeem fungeert als een netwerk-reset-systeem (Bouret
en Sara 2005). Ondanks de wetenschap dat het LC-NA-systeem zo*n grote invloed
op het hersenen heeft, zijn er over dit onderwerp maar weinig studies met
menselijke proefpersonen gepubliceerd. Daarom wordt de bijdrage van het
LC-NA-systeem aan de dynamiek van hersencommunicatie nog steeds niet goed
begrepen. De studie die wij willen uitvoeren betreft een psychofarmacologisch
onderzoek in combinatie met geavanceerde fMRI-acquisitie en -analysemethoden,
waarmee we op een directe manier willen testen hoe veranderingen in
noradrenerge activiteit de mate van communicatie tussen hersencircuits
veranderen.

Het doel van het voorgestelde onderzoek is om de computationele en neurale
mechanismen te karakteriseren waarmee onze farmacologische manipulatie van
noradrenerge activiteit globale patronen van hersenactiviteit en -communicatie
(fMRI functional connectivity) beïnvloedt. Om dit doel te bereiken, hebben we
een aantal specifieke doelstellingen: 1) het effect bepalen van farmacologisch
verhoogde NA-niveaus op de informatiestroom tussen hersengebieden; 2)
onderzoeken of het effect van psychofarmacologisch verhoogde NA-niveaus op
globale patronen van hersencommunicatie afhangt van de mentale staat van de
proefpersoon (rust versus uitvoeren van inspannende mentale taak; zie Hernaus
et al. 2017; van den Brink et al. 2016b); 3) een neuraal netwerkmodel
ontwikkelen waarmee de relatie tussen noradrenerge activiteit en globale
hersencommunicatie beter begrepen kan worden.

De voorgestelde studie zal gebruik maken van een dubbelblind,
placebo-gecontroleerd, cross-over design. De studie bestaat uit een
pre-screening/interview en twee testsessies. De deelnemers ontvangen één pil
(placebo of atomoxetine) per sessie. We zullen de effecten onderzoeken van
atomoxetine op hersenactiviteit en -communicatie tijdens aanhoudende aandacht
en rust. De volgorde van de taken na de inname van atomoxetine wordt bepaald
door onze studiedoeleinden: de deelnemers worden eerst gescand tijdens een
goktaak, een N-backtaak en in rusttoestand, met taakvolgorde gecounterbalanced
en de resting-state fMRI scan ertussenin. Uit deze verzamelde data zullen maten
van information flow (Cole et al. 2016) worden gedestilleerd. Na deze taken
voeren de deelnemers de vigilantietaak en een filmkijktaak uit, opnieuw met
taakvolgorde gecounterbalanced en de resting-state fMRI scan ertussenin.
Drug interventie: Deelnemers ontvangen in een sessie 40 mg van de selectieve
NA-transporterblokker atomoxetine (Navarra et al., 2008), oraal toegediend. De
dosis van 40 mg is een typische startdosis die wordt gebruikt in de klinische
praktijk, en die gemelde bijwerkingen van verhoogde hartslag bij hogere
atomoxetinedoses vermijdt (Heil, et al., 2002). In de andere sessie, een week
eerder of een week later, krijgen deelnemers een placebopil (125 mg
lactosemonohydraat met 1% magnesiumstearaat), visueel identiek aan de
atomoxetinepil.
Algemene procedure: De voorgestelde studie zal bestaan uit twee sessies. De
sessies zijn een week na elkaar op hetzelfde tijdstip van de dag gepland. In
beide sessies voert de proefpersoon dezelfde taken uit. Het onderzoek start in
het LUMC (afdeling Radiologie) in een gedragstestruimte en verhuist ongeveer 20
minuten daarna naar de fMRI-ruimte. Daarna gaat de deelnemer terug naar de
gedragstestruimte. Met pauzes, tijd voor uitleg, tijd tot de drug gaat werken
en het verplaatsen tussen locaties, duurt elke sessie ongeveer drie en een half
uur. De taken zullen ongeveer 90 minuten na inname van de pil beginnen om
ervoor te zorgen dat taken worden uitgevoerd tijdens piekbloedspiegels
(Chamberlain, Muller, Blackwell, Robbins, et al., 2006; Graf et al., 2011). De
totale scantijd bedraagt ongeveer 90 minuten per sessie. De laatste functionele
scan zal ongeveer 2,5 uur na het innemen van de pil worden voltooid, binnen het
tijdsbestek waarin het middel atomoxetine nog steeds een effect zou moeten
hebben op cognitie (Sauer, Ring, & Witcher, 2005).

Een enkele dosis atomoxetine heeft geen langdurige effecten, hetzij negatief of
positief. Eerdere studies met eenmalige doseringen van 40-60 mg, waaronder twee
40-mg studies uitgevoerd in onze groep (P13.026 en P13.282), tonen aan dat deze
dosis goed verdragen wordt door gezonde vrijwilligers. Kortetermijnbijwerkingen
van 40 mg atomoxetine bij gezonde vrijwilligers zijn mild en betreffen meestal
vermoeidheid, een licht verhoogde hartslag en een droge mond*bijwerkingen
waarvan is aangetoond dat ze ongeveer 2 uur na de inname van het middel
verdwijnen (Chamberlain, Muller, Blackwell, Clark, et al., 2006; Chamberlain,
Muller, Blackwell, Robbins, et al., 2006). Voor sommige groepen brengt het
gebruik van atomoxetine risico*s op ernstige bijwerkingen met zich mee:
personen met staar, met hart- en vaatziekten of monoamineoxidaseremmers
(MAO-remmers). We zullen daarom alleen proefpersonen includeren die een
uitstekende lichamelijke gezondheid hebben en geen psycho-actieve medicatie
gebruiken.

fMRI: Voor zover bekend zijn er geen risico's verbonden aan deelname aan een
fMRI-studie. MRI is een niet-invasieve techniek. Talrijke menselijke
proefpersonen en patiënten hebben MRI ondergaan zonder duidelijke schadelijke
gevolgen. Sommige mensen worden claustrofobisch als ze in de magneet worden
geschoven en in deze gevallen zal de studie op verzoek van de proefpersoon
onmiddellijk worden beëindigd.

Pupillometrie: Een MRI-compatibele oogtracker verzamelt tijdens de scansessies
gedetailleerde maten van pupildiameter en oogpositie. De proefpersonen zullen
niks merken van deze metingen en lopen geen significant risico op enig type
letsel of ongemak als gevolg van dit aspect van het experiment.