Primair doelFase 1 * veiligheid:* Het evalueren van de veiligheid van een hoge-dosisregime van de combinatietherapie encorafenib + binimetinib bij patiënten met BRAFV600-gemuteerde melanomen met asymptomatische hersenmetastaseFase 2Als wordt…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
Fase 1 * veiligheid
* Incidentie van dosislimiterende toxiciteiten (DLT's)
* Incidentie en ernst van bijwerkingen volgens NCI CTCAE-versie 4.03 en
veranderingen in klinische laboratoriumparameters, vitale functies, ecg's.
* Incidentie van dosisonderbrekingen, dosisaanpassingen en stopzetting als
gevolg van bijwerkingen (AE's).
Fase 2
* Brookhaven Medical Research Reactor (BMRR) volgens mRECIST v1.1
Secundaire uitkomstmaten
Secondaire eindpunten:
* Extracranieel responspercentage volgens RECIST v1.1
* Totaal responspercentage (hersenmetastaserespons volgens mRECIST v1.1 en
extracraniële respons volgens RECIST v1.1)
* Ziektecontrolepercentage (DCR)
o voor hersenmetastaserespons volgens mRECIST versie 1.1-criteria
o voor extracraniële respons volgens RECIST v1.1
o voor totale respons (hersenmetastase per mRECIST v1.1 en extracranial volgens
RECIST v1.1)
* Duur van respons (DoR):
o voor hersenmetastaserespons volgens mRECIST versie 1.1-criteria
o voor extracraniële respons volgens RECIST v1.1
o voor totale respons (hersenmetastase volgens mRECIST v1.1 en extracraniële
volgens RECIST v1.1)
* Progressievrije overleving (PFS)
o voor hersenmetastasen volgens mRECIST versie 1.1
o voor beoordeling totale respons (hersenmetastase volgens mRECIST v1.1 en
extracraniële ziekte volgens RECIST v1.1)
* BMRR volgens mRECIST v1.1 enkel voor fase 1 * veiligheid.
* Totale overleving (OS)
* Incidentie en ernst van bijwerkingen volgens NCI CTCAE-versie 4.03 en
veranderingen in klinische laboratoriumparameters, vitale functies, ecg's.
* Plasmaconcentratie-tijdcurves en PK-parameterschattingen voor encorafenib en
zijn metaboliet LHY746, en binimetinib en zijn metaboliet AR00426032.
Verkennende eindpunten
* Brookhaven Medical Research Reactor (BMRR) middels RANO-BM
* Genomische analyse van ctDNA in bloed samples
Achtergrond van het onderzoek
Behandelingsopties voor patiënten met melanoom hersenmetastasen nemen toe. De
meest voorkomende genetische verandering in melanoom is de BRAFV600-mutatie,
die in tot 50% van de gevallen voorkomt. Lokale therapieen bieden controle over
een beperkt aantal melanoomhersenlaesies, maar hebben geen controle over de
verspreiding van metastatische hersenlaesies buiten de lokaal geregelde laesies
of extracraniële ziekte.
Recente klinische studies blijven reacties op behandeling met BRAF-, MEK- en
controlepuntremmers rapporteren bij patiënten met hersenmetastasen van
melanomen. Ondanks recente klinische verbeteringen voor patiënten met
BRAF-mutante melanoom hersenmetastasen, blijven de hersenen als een prominent
orgaan voor gemetastaseerde progressie na gerichte of controlepunttherapie. De
huidige melanoombehandelingen tonen de werkzaamheid voor metastatische ziekte
aan de hersenen, maar een korte duur van de respons en suboptimale
veiligheidsprofielen vereisen de evaluatie van een nieuw regime voor BRAFV600
melanoom hersenmetastasen.
Het vorige COLUMBUS-onderzoek toonde gunstige werkzaamheid en veiligheid aan
voor de combinatie van encorafenib + binimetinib voor patiënten met
BRAFV600-gemuteerd melanoom. Bovendien kan de bloed-hersenbarrière
concentraties van antikankermiddelen op het doelwit voor behandeling van
hersenmetastasen beperken. Om deze reden kan een hogere dosis
combinatietherapie mogelijk een grotere werkzaamheid aantonen zonder de
veiligheid in gevaar te brengen voor patiënten met BRAFV600 melanoom
hersenmetastasen.
Doel van het onderzoek
Primair doel
Fase 1 * veiligheid:
* Het evalueren van de veiligheid van een hoge-dosisregime van de
combinatietherapie encorafenib + binimetinib bij patiënten met
BRAFV600-gemuteerde melanomen met asymptomatische hersenmetastase
Fase 2
Als wordt vastgesteld dat het hoge doseringsschema veilig is op basis van de
resultaten van Fase 1 - Veiligheid, dan
* Het evalueren van de antitumoractiviteit in hersenmetastases van de standaard
dosis en hoge dosis regimes van encorafenib + binimetinib combinatietherapie in
patiënten met BRAFV600-gemuteerde melanoom met asymptomatische hersenmetastase
Als wordt vastgesteld dat het hoge doseringsschema niet veilig is op basis van
de resultaten van Fase 1 - Veiligheid, dan
* Het evalueren van de antitumoractiviteit in hersenmetastases van het
standaard dosis regime van encorafenib + binimetinib combinatietherapie in
patiënten met BRAFV600-gemuteerde melanoom met asymptomatische hersenmetastase
Secondaire doelen:
* Het verder evalueren van de antitumoractiviteit van de combinatietherapie
encorafenib + binimetinib in patiënten met melanoom met hersenmetastase
* Het verder evalueren van de werkzaamheid van de combinatietherapie
encorafenib + binimetinib zoals gemeten door totale overleving in patiënten met
BRAFV600-gemuteerde melanoom met asymptomatische hersenmetastase
* Het verder evalueren van het veiligheidsprofiel van de combinatietherapie
encorafenib + binimetinib in patiënten met BRAFV600-gemuteerde melanoom met
asymptomatische hersenmetastase
* Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van encorafenib en zijn
metaboliet LHY746 en binimetinib in de twee doseringsregimes (standaarddosis en
hoge dosis) en zijn metaboliet AR00426032
Onderzoeksopzet
De eerste negen evalueerbare patiënten in de hoge dosis behandeling vormen het
hoge-dosiscohort voor fase 1 * veiligheid.
Als wordt vastgesteld dat de behandeling met hoge doses veilig is, worden
ongeveer 100 patiënten 1: 1 gerandomiseerd (50 in elke arm) om ofwel de
standaarddosis te krijgen (Arm A) of de hoge dosis (Arm B) encorafenib +
binimetinib combinatie. De randomisatie zal worden gestratificeerd naar de
tumorbelasting bij baseline in de hersenen (1 tot 2 hersenlaesies vs. * 3
hersenlaesies bij aanvang van de beoordeling) en door eerdere lokale therapie
[bijv. stereotactische radiochirurgie (SRS) of stereotactische radiotherapie
(SRT), (ja versus nee)].
Als wordt vastgesteld dat de behandeling met een hoge dosis niet veilig is in
Fase 1 - Veiligheid, zullen patiënten zullen ingeschreven in Arm B en maximaal
100 patienten zullen in aanmerking komen in 2 cohorten in de standaarddosis Arm
A. Cohort 1: tot 50 patiënten met BRAFV600-huidmelanoom met metastasen naar de
hersenen bevestigd door MRI, asymptomatisch en met eerdere lokale therapie
(bijvoorbeeld SRS of
SRT). Cohort 2: tot 50 patiënten met BRAFV600 huidmelanoom met metastasen naar
de hersenen bevestigd door MRI, asymptomatisch, zonder voorafgaande lokale
therapie (bijvoorbeeld SRS of SRT). Fase 2-inclusie sluit wanneer Cohort 1 of 2
50 patiënten bereikt heeft.
De sponsor voert bij de interim analyse een uitgebreide evaluatie uit van de
veiligheid, werkzaamheid en PK-gegevens.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten in de standaarddosisbehandelingsgroep krijgen encorafenib 450 mg oraal eenmaal daags en binimetinib 45 mg oraal tweemaal daags in 28-daagse cycli. Patiënten in de fase 1 > veiligheid en de hoge-dosisbehandelingsgroep krijgen encorafenib 300 mg tweemaal daags en binimetinib 45 mg tweemaal daags in 28-daagse cycli.
Inschatting van belasting en risico
De combinatie van encorafenib + binimetinib kan bijwerkingen veroorzaken.
De meest waarschijnlijke bijwerkingen van encorafenib (komen voor bij meer dan
20 op de 100 proefpersonen) zijn:
* verminderd eetlust
* diarree
* moeite met slapen
* droge huid
* vermoeidheid
* koorts
* haaruitval
* hoofdpijn
* jeuk
* gewrichts- en spierpijn
* misselijkheid
* rood worden, zwelling, gevoelloosheid en afschilferen van de huid op
handpalmen en voetzolen (hand/voet-huidreactie)
* huiduitslag, acne of huidirritatie zoals roodheid, bultjes, droogheid of jeuk
* kleine bultjes op de huid
* verdikking van de buitenste laag van de huid
* tintelingen, gevoelloosheid of abnormale gevoeligheid voor pijn of aanraking
en zenuwpijn
* overgeven
* zwakte
In patiënten behandeld met binimetinib, de meest waarschijnlijke bijwerkingen
(bij meer dan 20 op de 100 proefpersonen) zijn:
* verandering van het lichtgevoelige gedeelte van de achterkant van het oog die
uw gezichtsvermogen kan aantasten, waaronder wazig of verminderd zien
* vermoeidheid
* huiduitslag, acne of huidirritatie zoals roodheid, bultjes, droogheid of jeuk
* zwellingin de buik, armen, benen, handen, voeten of gezicht
* spierspasmen, spierpijn of onsteking.
Bijwerkingen bij kankerpatiënten die worden behandeld met encorafenib +
binimetinib kunnen ook zijn:
Meest waarschijnlijke bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 van de 10
proefpersonen):
* Verandering van het lichtgevoelige deel van de achterkant van het oog dat uw
gezichtsvermogen kan beïnvloeden
* Verhoging van een laboratoriumtestresultaat voor creatinefosfokinase (een
enzym in het bloed) dat kan duiden op spierontsteking of -beschadiging.
De meeste van deze toxiciteiten waren over het algemeen omkeerbaar en
behandelbaar door standaard medische zorg, dosisaanpassingen of stopzetting.
Ook kunnen de onderzoeksprocedures gepaard gaan met risico's en ongemakken.
Daarnaast kunnen het studiegeneesmiddel, de onderzoeksprocedures en de
combinatie hiervan tot nog onbekende risico's leiden.
Ondanks de recente vooruitgang in de behandeling van BRAFV600-gemuteerde
melanoom hersenmetastasen, bestaat er nog steeds de behoefte aan een effectieve
behandeling met een lange reactieduur. De sponsor is van mening dat de
bijwerkingen en de last van deelname evenredig zijn, gelet op de positieve
effecten die deelname aan het onderzoek kan hebben op de progressie van de
ziekte van de patiënt.
Publiek
Cambridge park drive 100
Cambridge, MA 02140
US
Wetenschappelijk
Cambridge park drive 100
Cambridge, MA 02140
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen om toegelaten te kunnen
worden tot de studie:
1. In staat om geschreven informed consent te geven. Volwassen patiënten onder
voogdij mogen deelnemen als lokale regelgeving dit toe staan met toestemming
van zijn/haar wettelijk erkend voogd. Alle lokale regelgeving omtrent patiënten
onder voogdij moet worden gevolgd.
2. Leeftijd * 18 jaar op het moment van informed consent.
3. Histologische bevestiging van diagnose van huid melanoom met
hersenmetastasen is aanwezig.
4. Aanwezigheid van de BRAFV600 mutatie in tumorweefsel, zoals eerder
aangetoond door een lokale PCR of NGS-gebaseerde assay on ieder tijdspunt
voorafgaand aan de Screening of door een centraal laboratorium tijdens de
Screening.
5. Patiënten moeten gearchiveerd of vers tumorweefsel en een bloed sample
afgeven voor toelating tot de studie. Weefsel samples zullen gebruikt worden om
de BRAFV600-mutatie status te bepalen in een centraal laboratorium.
6. Moet ten minste 1 parenchymale hersen laesie * 0.5 cm en * 4 cm hebben, die
kan worden gedefinieerd als een MRI contrast-opnemende laesie die accuraat
gemeten kan worden in ten minste 1 dimensie.
Note: Meetbare intracraniale lesies die eerder bestraald zijn en die geen
progressie vertonen tijdens bestraling hoeven niet gezien te worden als doel
laesies.
7. Patiënten mogen niet meer dan 1 eerdere checkpoint inhibitie therapie gehad
hebben.
a. Fase 1 - Veiligheid, gerandomiseerde fase 2, fase 2 arm A Cohort 1: Mag
eerder lokale therapie ontvangen hebben voor hersenmetastasen, inclusief maar
niet beperkt tot hersenchirurgie, radiotherapie van de hele hersenen (WBRT),
stereotactische radiotherapie of stereotactische radiochirurgie (bijv. gamma
mes, radiochirurgie op basis van lineaire versnellingen, geladen deeltjes en
CyberKnife). Meerdere lokale (hersen) therapieën of combinaties van lokale
therapieën zijn toegestaan. Voor patiënten die lokale therapie krijgen voor
alle hersenletsels (inclusief WBRT) is progressie van reeds bestaande laesies
op basis van RECIST 1.1 (> 20% toename van de langste diameter op baseline
scan) of nieuwe meetbare laesies vereist. Voor patiënten die lokale therapie
krijgen voor sommige maar niet alle laesies is ziekteprogressie op basis van
RECIST 1.1 niet vereist, zolang er nog hersenlaesies zijn die meetbaar zijn en
niet eerder zijn behandeld.
b.Fase 2 Arm A Cohort 2: Kreeg geen voorafgaande lokale therapie (bijv.
hersenchirurgie, craniotomie, SRS of SRT) voor hersenmetastasen.
c.Alle patiënten (Safety Lead-In en Phase 2): Mogelijk eerder immunotherapie
gekregen.
d.Alle patiënten (Safety Lead-In en fase 2): Als ze gelijktijdig
corticosteroïden krijgen, moeten ze een stabiele of afnemende dosis hebben (tot
een totale dagelijkse dosis van 4 mg dexamethason of vergelijkbaar) gedurende
ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
8. ECOG PS van 0 or 1 en Karnofsky score * 80.
9. Adequate beenmerg, orgaanfunctie en laboratorium parameters:
a. ANC * 1.5 × 109/L;
b. Hemoglobin * 9 g/dL met of zonder transfusies;
c. Bloedplaatjes * 100 × 109/L;
d. AST en ALT * 2.5 × ULN; in patiënten net lever metastases * 5 × ULN;
e. Totaal bilirubine * 1.5 × ULN; OPMERKING: Patiënten met gedocumenteerd
Gilbert syndroom of hyperbilirubinemie door een niet-hepatische oorzaak (bv
hemolyse, hematoom) kunnen worden toegelaten na overleg en goedkeuring door de
Sponsor Medical Monitor.
f. Serum creatinine * 1.5 × ULN; OF berekende creatinine klaring > 50 mL/min
middels de Cockcroft-Gault formule; OF geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
> 50 mL/min/1.73m2.
10. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum
*-HCG testuitslag hebben.
11. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten toestemmen met
volgens met protocol toegestane methoden van anticonceptie en om geen eicellen
te doneren van Screening tot 30 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
12. Mannelijke patiënten moeten toestemmen met anticonceptiemethoden die zeer
effectief of acceptabel zijn en geen sperma laten doneren van Screening tot 90
dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. De patiënt heeft volgens de onderzoeker het initiatief en de middelen om te
voldoend aan de geplande bezoeken, behandelplan en de studieprocedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen komen niet in aanraking
voor deelname aan het onderzoek:
1. Patiënten met symptomatische hersen metastasen (bv het hebben van
neurologische symptomen gerelateerd aan hersenmetastasen).
2. Profylastische or preventieve anti-epileptica therapie. Note:
Anti-epileptica therapie voorgeschreven voor het voorkomen van neurologische
symptomen door een reeds bestaande aandoening en niet gerelateerd aan
hersenmetastasen is toegestaan.
3. bekende hypersensitiviteit of contraindicatie voor een van de bestanddelen
van de onderzoeksbehandeling of de hulpstoffen.
4. Onvermogen om de onderzoeksbehandeling door te slikken en binnen te houden.
5. Uveaal of mucosa melanoom.
6. Voorgeschiedenis van of huidige leptomeningeale metastasen.
7. Behandeling met SRS of cariontomie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start
van de onderzoeksbehandeling, of behandeling met volledige hersenbestraling
binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
Patienten die lokale behandeling gehad hebben dienen hier volledig van hersteld
te zijn zonder neurlogische gevolgen.
8. Een van de volgende twee:
a. Bestraling voor non-hersen viscerale metastase binnen 2 weken voorafgaand
aan de start van de onderzoeksbehandeling.
b. Continue of periodieke kleine-molecuul therapeutica of onderzoeksmiddelen
binnen 5 halfwaardetijden van het middel (of binnen 4 weken voorafgaand aan de
start van de onderzoeksbehandeling, indien de halfwaardetijd onbekend is).
9. Patiënten behandeld in de adjuvante setting met BRAK of MEK inhibitor(s) < 6
maanden voorafgaand aan de toelating tot de studie. Patiënten behandeld in de
in de adjuvante setting met BRAK of MEK inhibitor(s) * 12 maanden voorafgaande
aan deelname aan deze studie komen wel in aanmerking. Patiënten die behandeld
zijn met BRAK of MEK inhibitor(s) in de gemetastaseerde setting zijn
uitgesloten van deelname.
10. neemt momenteel deel aan een studie en ontvangt een onderzoeksgeneesmiddel;
heeft een onderzoeksgeneesmiddel of onderzoeksapparaat ontvangen binnen 14
dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
11. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (bv intramurale
procedure met regionale of algemene anesthesie) * 6 weken voorafgaand aan de
start van de onderzoeksbehandeling. For kleine chirurgische ingrepen * 6 weken
voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, neem contact op met de
Sponsor Medical Monitor.
12. De patiënt is niet hersteld tot * Graag 1 van toxische effecten van eerdere
therapie voor de start van de onderzoeksbehandeling. OPMERKING: Stabiele
chronische condities (* Graad 2) die naar verwachting niet zullen verdwijnen
(Zoals neuropathie, myalgie, alopecia, endocrinopathieën gerelateerd aan
eerdere behandelingen) zijn uitzonderingen en deze patiënten mogen deelnemen
aan de studie.
13. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significantie
cardiovasculaire aandoeningen inclusief, maar niet beperkt tot:
a. Voorgeschiedenis van acuut coronaire syndromen (inclusief myocardinfarct,
onstabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of een
stent) < 6 maanden voorgaand aan de Screening;
b. Chronisch hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart
Association Grade * 2);
c. Een LVEF < 50% zoals bepaald met MUGA of ECHO;
d. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als persistente systolische
bloeddruk * 150 mmHg of diastolische bloeddruk * 100 mmHg ondanks huidige
behandeling;
e. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante
hartritmestoornissen (inclusief bradycardie in rust, ongecontroleerde atrium
fibrilleren of ongecontroleerde paroxysmal supraventricular tachycardia);
f. Triple gemiddelde baseline QTcF interval * 480 msec.
14. Aantasting van de gastrointestinale functie of ziekte die de absorptive van
de onderzoeksbehandeling significant kan beinvloeden (bv. Actieve ulceratieve
ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, overgeven or diarree;
alabsorptiesyndroom; resectie van de dunne darm).
15. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die is geassocieerd met een
verhoogde CK (bv inflammatoir myopathie, musculaire dystrofie, amyotropische
laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).
16. Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis.
17. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van RVO of actuele risicofactoren voor
RVO (bv. ongecontroleerde glaucoma of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis
van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); voorgeschiedenis van
retinale degeneratie ziekte.
18. Gebruik van kruidensupplementen, medicijnen of voedingsmiddelen die matige
of sterke remmers of stimulatoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5 * 1 week
voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
19. Voorgeschiedenis van een trombo-embolisch voorval < 12 weken voorafgaand
aan de start van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden hiervan zijn tijdelijke
ischemische aanval, cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of
longembolie. Catheter-gerelateerde veneuze trombose wordt niet beschouwd als
een trombo-embolisch voorval voor deze studie, zelfs als dit < 12 weken
voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling is opgetreden.
20. Gelijktijdige of eerdere andere maligniteiten binnen 2 jaar na toelating
tot de studie, uitgezonde curatieve adequaat behandelde basaal or squameuze cel
huidkanker, prostaat intra-epitheliale neoplasma, carcinoma in-situ van de
cervix, ziekte van Bowen en Gleason 6 prostaat kanker. Patienten met een
voorgeschiedenis van andere curatief behandelede kankersoorten moeten
gereviewed worden door de Sponsor voordat ze toegelaten kunnen worden tot de
studie.
21. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
22. Voorgeschiedenis met positieve test voor hiv of aanwezigheid van aids.
Testen op hiv moet lokaal worden uitgevoegd indien lokaal verplicht.
Voor meer informatie wend u tot het Protocol.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-004555-21-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03911869 |
| CCMO | NL69569.028.19 |