Uitkomstmaten bij kinderen met het Angelman syndroom

Het Angelman syndroom (AS) is een zeldzame genetische aandoening. Kinderen met
AS hebben veelal een ontwikkelingsachterstand, problemen met de taalproductie,
en met de motoriek of balans. Ook hebben zij vaak last van epilepsie,
slaapproblemen, en een korte aandacht spanne. Sinds 2010 worden AS patiënten
binnen ons ENCORE (Erfelijk Neuro-cognitieve Ontwikkelingsstoornissen)
Expertisecentrum gezien voor structurele en multidisciplinaire zorg, waarbij
ook natural history gegevens worden verzameld voor onderzoek (MEC-2015-203).
Dit resulteert in een longitudinale natural history database met ongeveer 125
patiënten.

Er is een gebrek aan geschikte meetinstrumenten (uitkomstmaten) voor kinderen
met AS. Standaard meetinstrumenten zijn vaak minder passend voor kinderen met
AS. Dat komt doordat de resultaten op deze meetinstrumenten worden verstoord
door veelvoorkomende kenmerken van AS: problemen in de taalproductie, motoriek,
of aandachtspanne. Dat levert onzuivere gegevens op, en kan leiden tot onder-
of overschatting van het kind. In veel (medicijn)onderzoeken naar AS gebruikt
men meetinstrumenten die eigenlijk minder geschikt zijn voor kinderen met AS.
Dat leidt ertoe dat de resultaten van deze onderzoeken niet betrouwbaar zijn,
en dat het effect van medicijnen niet goed getest kan worden. Tot op heden is
er alleen symptomatische behandeling mogelijk voor AS. Recentelijk is er echter
een medicijn ontwikkeld dat de oorzaak van AS aanpakt, een therapie op basis
van antisense oligonucliotiden. Veelbelovende resultaten in preklinische
studies met muizen voorspellen dat er in de nabije toekomst medicijnonderzoek
bij AS patiënten zal worden verricht. Voor het design van deze toekomstige
medicijnonderzoeken is het in toenemende mate belangrijk om geschikte en
haalbare uitkomstmaten te identificeren voor kinderen met AS. Deze kennis
ontbreekt tot noch toe.

Tevens is er nog te weinig bekend over het natuurlijk beloop van dit zeldzame
en complexe syndroom. Nieuwe inzichten en hypothesen op basis van recente
literatuur hebben geleid tot nieuwe interesses wat betreft natural history
variabelen, bijvoorbeeld op het gebied van metabolische en endocriene
(dis)functie. Deze variabelen kunnen wij echter nog niet includeren in onze
standaard patiëntenzorg, en kunnen dus niet worden opgenomen in onze bestaande
natural history studie (MEC-2015-203). Echter zijn deze variabelen wel van
wezenlijk belang om verdere inzichten in het AS fenotype te verkrijgen.

Het eerste doel van dit onderzoek om geschikte én haalbare meetinstrumenten te
vinden voor kinderen met AS. Deze kunnen worden gebruikt voor
(medicijn)onderzoek.

Een tweede doel van dit onderzoek is 'deep phenotyping': om nauwkeurige en
uitgebreide informatie te verzamelen over het natuurlijke beloop van het
Angelman syndroom. Dit zullen wij doen door:
1) Nieuwe natural history gegevens te verzamelen, gebaseerd op nieuwe inzichten
en hypotheses uit de recente literatuur, in aanvulling op onze bestaande
natural history database;
2) Potentiële uitkomstmaten uit doel 1 te relateren aan natural history data
(met als doel zowel deep phenotyping als de validering van onze uitkomstmaten),
en;
3) Het relateren van het genotype aan de verschillende uitkomstmaten en natural
history variabelen.

Observationeel cross-sectioneel onderzoek.

Het onderzoek verloopt als volgt:

1) Telefonisch contact met de ouder/verzorger voor ongeveer 20 minuten:
geschiktheidsonderzoek, kennismaking, informatie geven en vragen beantwoorden.

2) 'Thuisopdrachten' voor de ouder/verzorger (duur ongeveer 130 minuten, te
verspreiden over meerdere momenten naar eigen keuze). De vragenlijsten gaan
onder andere over het gedrag en de medische voorgeschiedenis van het kind. Ook
is er een voedingsdagboek (3 dagen).
De opdrachten houden in dat de ouder/verzorger:
• Temperatuur meet bij het kind (3x).
• Urine verzamelt (1x).
• Een vochtbalans bijhoudt (1 dag).
• De consultatiebureau/GGD groeicurves van het kind opzoekt en aan ons
doorgeeft.

3) Bezoek 1 in *de Sophia bus*, een camper die speciaal voor onderzoek is
ingericht (duur 80 minuten, pauzes mogelijk, nog niet inbegrepen in de tijd).
We rijden met *de Sophia bus* naar een locatie die de ouder/verzorger uitkiest,
bijvoorbeeld dichtbij het huis. Zo hoeft de participant en de ouder/verzorger
niet te reizen.

Metingen tijdens dit bezoek:
• Terwijl het kind naar afbeeldingen en filmpjes kijkt, meten we tegelijkertijd
de oogbewegingen (eye-tracking) en de hersenactiviteit (fNIRS).
• We nemen een kort lichamelijk onderzoek af.
• We maken een inschatting van het lopen (m-POMA-G). Het kind wordt daarom
gevraagd een paar meter te lopen, met het eigen loophulpmiddel indien nodig.
• We knippen een paar hoofdharen af (voor een cortisol meting).
• We prikken bloed..
• Als het genotype van het kind nog incompleet is, nemen we een extra buisje
bloed af. Dit doen we alleen indien de hierboven beschreven bloedafname goed
verloopt, en indien de wettelijk vertegenwoordiger van de participant hier
toestemming voor heeft gegeven op het informed consent formulier.
• We nemen een kort interview af met de ouder/verzorger (CGI-S-AS).

4) 'Thuisopdrachten' voor de ouder/verzorger (duur ongeveer 2 uur, te
verspreiden over meerdere momenten naar eigen keuze). De vragenlijsten gaan
over slaap. Ook is er een slaapdagboek (2 weken).
De opdrachten houden in dat de ouder/verzorger:
• Wat speeksel van het kind verzamelt (met een kauwwatje, 1 etmaal, ongeveer 6
keer). Hierin meten wij melatonine (zie Appendix I van bestand C1. Protocol
voor een uitgebreide beschrijving van de melatonine meting).
• Een actimeter (bewegingssensor in de vorm van een enkelbandje) om doet bij
het kind, en twee weken laat zitten. De bewegingssensor meet activiteit en
rust.
• De onderzoeker zal na het eerste studiebezoek een infrarood-videocamera
ophangen in de slaapkamer van het kind. De onderzoeker stelt de camera zo in
dat hij filmt op de tijden dat het kind in bed ligt. De camera filmt 4 nachten,
waarvan 3 zullen worden gebruikt voor analyse en 1 dient ter reserve in geval
van technische problemen met de camera - na kwaliteitscontrole zal een
overbodige nacht worden verwijderd. Door video-opnamen tijdens de nacht kunnen
we bepalen hoe vaak en hoe lang het kind wakker is.

5) Bezoek 2 in het Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis (duur 80 minuten, pauzes
mogelijk).

De volgende metingen worden gedaan tijdens het tweede studiebezoek:
• Zeno Walkway Gait Analysis System: een objectieve meting van het lopen, door
middel van een loopmat met druksensoren.
• Indirecte Calorimetrie: we meten het energieverbruik in rust.
• We meten de lichaamssamenstelling op twee manieren. We meten dit op twee
manieren omdat we zo goed kunnen kijken welke manier het beste en meest
haalbaar is voor kinderen met AS.
- De BOD POD: het kind zit ongeveer 2 minuten in de BOD POD, een soort
weegschaal in een afgesloten ruimte met een raampje.
- De bio-impedantie analyse: we plakken elektroden op de hand en voet van het
kind. Via deze elektroden wordt een wisselstroom met verschillende frequenties
door het lichaam gestuurd (hier voelt het kind niks van).

Deelname aan het volledige onderzoek is gewenst, maar de participant/wettelijk
vertegenwoordiger kan er ook voor kiezen om aan slechts één studiebezoek, of
zelfs alleen aan de thuisopdrachten mee te doen.

De risico's en ongemakken van dit onderzoek zijn verwaarloosbaar: er zijn geen
risico's bekend van de meetinstrumenten die wij gebruiken. Wel zou de
participant een bepaalde meting als onprettig, eng, of niet leuk kunnen
ervaren. Als de participant hier blijk van geeft of aangeeft te willen stoppen
(zoals beschreven in de 'Code of conduct relating to the expression of
objection by people with mental disabilities in the context of the WMO'), of
als de ouder/verzorger aangeeft dat de participant hier blijk van geeft, zullen
wij de meting ter aller tijde beëindigen.

Ook hebben wij extra maatregelen genomen om de mogelijke ongemakken voor de
participant te verlichten. Wij gebruiken een verdovende EMLA crème om de
mogelijke ongemakken van de venapunctie te verlichten. Tijdens de BOD POD
meting en de IC kan het kind naar afleidende filmpjes naar keuze kijken. De
fNIRS meting is geschikt voor kinderen die normaal gesproken niet makkelijk te
scannen zijn in een MRI scanner, bijvoorbeeld omdat zij niet snappen wat er
gebeurt, niet stil kunnen liggen, bang zijn voor een kleine gesloten ruimte, of
het geluid van de MRI scanner niet verdragen. De fNIRS meting maakt geen geluid
en is draadloos (beweging is dus mogelijk). Kinderen krijgen een strak kapje op
hun hoofd, zoals een badmuts. Kinderen krijgen een 'oefen-fNIRS-kapje' om thuis
alvast te kunnen wennen aan het gevoel van een fNIRS kapje op je hoofd. Ook
eye-tracking in non-invasief: het kind kijkt naar filmpjes en plaatjes op een
scherm, maar merkt niks van deze eye-tracking meting. De participant zal zo
goed mogelijk worden voorbereid op de metingen. De uitvoerend onderzoeker
bepaalt samen met de ouder per kind hoe dit het beste kan gebeuren, meestal zal
dat zijn in de vorm van plaatjes, foto's of picto's.

De totale belasting van de metingen beslaat twee bezoeken van 80 minuten voor
het kind (pauzes mogelijk en nog niet inbegrepen in de tijd). Voor het eerste
studiebezoek komen wij met de 'Sophia Onderzoeksbus' naar de participant toe,
om de belasting van reizen weg te nemen. Het tweede studiebezoek kan worden
gekoppeld aan een reguliere poliklinische afspraak. Tijdens de bezoeken zal met
de ouder/verzorger en participant worden afgestemd wanneer en hoe vaak zij
pauze willen. De extra belasting voor de ouders bestaat uit twee keer een serie
thuisopdrachten van 130 en 120 minuten. Dit is te verspreiden over meerdere
momenten naar eigen keuze. Deelname aan het volledige onderzoek is gewenst,
maar de participant (zijn wettelijk vertegenwoordiger) kan er ook voor kiezen
om aan slechts één studiebezoek mee te doen, of zelfs om alleen aan de
thuisopdrachten mee te doen. Ook kan de participant (zijn wettelijk
vertegenwoordiger) bij alle losse metingen aangeven hier niet aan mee te willen
doen. Hij/zij kan dan wel de rest van het studiebezoek of de thuisopdrachten
afmaken.

De opbrengsten van dit onderzoek zijn het identificeren van geschikte en
haalbare meetinstrumenten voor kinderen met AS. Bij veel meetinstrumenten
hebben de kenmerken van AS een verstorende invloed op de resultaten van het
instrument. Dat levert onzuivere gegevens op, en kan leiden tot onder- of
overschatting van het kind. In veel (medicijn)onderzoeken naar AS gebruikt men
meetinstrumenten die eigenlijk niet geschikt zijn voor kinderen met AS. Dat
leidt ertoe dat de resultaten van deze onderzoeken minder betrouwbaar zijn, en
dat het effect van medicijnen niet goed getest kan worden. Daarom is het
belangrijk om te onderzoeken wat dan wél geschikte en haalbare meetinstrumenten
zijn voor kinderen met AS. Deze kunnen worden gebruikt in toekomstig
(medicijn)onderzoek, en misschien in de toekomst ook in de zorg. Daarnaast zal
dit onderzoek leiden tot meer kennis van het natuurlijk beloop van het Angelman
syndroom.

Het onderzoek kan alleen bij deze populatie worden uitgevoerd, omdat we juist
geïnteresseerd zijn naar de haalbaarheid van bepaalde meetinstrumenten
specifiek bij deze populatie + het natuurlijke beloop van deze specifieke
aandoening. Uitkomstmaten die geschikt zijn voor meerderjarige of wilsbekwame
proefpersonen zouden niet te generaliseren zijn naar deze unieke populatie.