Lage dosis ijzer chelatie therapie als behandeling van oxidatieve stress bij patienten met sikkel cel ziekte; de TROS studie

Sikkelcel ziekte is een ernstige erfelijke hemoglobinopatie die wordt
gekenmerkt door hemolyse, acute pijn aanvallen (crisen) en orgaan schade wat
gezamenlijk resulteert in een verkorte levensverwachting. De door hemolyse
vrijgekomen verhoogde hoeveelheden cell vrij heem en ijzer zorgen voor een
verhoogde productie van reactieve zuurstof radicalen, die oxidatieve stress
veroorzaken in de weefsels in het lichaam. Oxidatieve stress wordt gezien als
een belangrijke factor in de pathofysiologie van sikkelcel ziekte en
vaso-occlusie, leidend tot endotheel dysfunctie en inflammatie en uiteindelijk
orgaanschade. In deze studie willen we onderzoeker of we de oxidatieve stress
kunnen remmen door een begin product, namelijk vrij ijzer, naar beneden te
brengen. Hiermee hopen we ook het point of sickling van rode bloedcellen naar
beneden te brengen, waardoor deze cellen dus minder snel een sikkel vorm
aannemen.

Het doel van de studie is om de effectiviteit en veiligheid van deferasirox als
behandeling van oxidatieve stress te testen in volwassenen met sikkelcel
ziekte.

Open label pilot studie, waarin we 12 patiënten per dosis groep includeren.
Gezien de werking van deferasirox als antioxidant wellicht dosis afhankelijk
is, beginnen we bij de hoogste dosis van 360mg per dag, waarvan we verwachten
dat het genoeg is voor het bewerkstellen van een anti-oxidatief effect, maar
niet dusdanig sterk is dat het bijwerkingen als depletie zal geven. Deze dosis
gebruiken we als proof of principle. Blijkt het te werken, dat wil zeggen als
tenminste 3 van de 12 patiënten uit de eerste groep effect hebben (5% reductie
PoS), gaan we door met een dose finding gedeelte. Indien dit effect in het
primaire eindpunt niet wordt gezien, zullen we de secundaire en exploratieve
eindpunten analyseren.

De dose finding is als volgt opgezet:
Na een washout periode van tenminste 4 weken gaan we verder in een dosering van
180mg. Hiervoor worden de patiënten met effect van de eerdere dosis gevraagd
wederom mee te doen en aangevuld tot een totaal van 12 met nieuwe patiënten
Hierna volgt dezelfde periode van 6 weken behandeling en indien het effect
behouden blijft gaan we na een washout nog verder omlaag naar 90mg.

Indien er 4 patiënten of meer bijwerkingen hebben in de vorm van ijzerdepletie,
wordt direct over gegaan op een lagere dosering.

Eenmaal daags deferasirox in een maximale dosis van 360 mg voor 6 weken. Afhankelijk van het geobserveerde effect volgen hierna mogelijk nog een periode van 6 weken eenmaal daags 180 mg en hierna 6 weken eenmaal daags 90 mg.

Alleen volwassenen en wilsbekwame proefpersonen worden geincludeerd.

Het risico dat patiënten in deze studie lopen wordt als zeer klein ingeschat.
We kennen het medicijn erg goed en weten dat het goed veiligheidsprofiel heeft.
Daarnaast zijn veel hogere doseringen gebruikelijk dan wij in deze studie
zullen geven. Daarom verwachten we niet de bewerkingen te zien die bij deze
hogere doseringen beschreven zijn zoals oa diarree en verminderde nierfunctie,
gezien de meeste dosis afhankelijk zijn. Bijwerkingen worden zeer goed in de
gaten gehouden bij elk poli bezoek en deels gemeten middels de bloedafnames.

Wel zullen patiënten dagelijks medicatie moeten slikken, naast hun eigen
medicatie, voor een periode van minimaal 6 weken. Ook moeten patiënten eens per
2 weken naar de polikliniek komen, waar de anamnese wordt afgenomen,
vragenlijsten worden doorgenomen, lichamelijk onderzoek wordt verricht en bloed
en urine verzameld worden.

-Elke 2 weken worden de mogelijke positieve en negatieve effecten van de
behandeling doorgenomen.
-De vragenlijsten gaan niet over belastende onderwerpen maar gericht op pijn en
vermoeidheid. De vragenlijsten worden elke 2 weken ingevuld en zijn zeer kort,
waardoor dit 5-10 minuten per keer kost. Patiënten moeten thuis alleen een
dagelijkse pijnscore bijhouden. Dit is in enkel seconden in te vullen.
-Het lichamelijk onderzoek is algemeen en niet invasief, wederom gericht op het
tijdig herkennen van bijwerkingen.
-De hoeveelheid bloed die afgenomen wordt, geeft bij volwassen patiënten geen
klachten. Echter kan de bloedafname zelf wel voor ongemak en een hematoom
zorgen.

We zijn van mening dat de ongemakken van deze studie gerechtvaardigd worden
door de mogelijke positieve effecten en het vergroten van de kennis omtrent de
behandeling en pathosfysiologie van sikkelcel ziekte, te meer doordat het
studie medicament reeds uitgebreid bekend is.