Een fase 1, open-label, multicenter, geneesmiddelinteractieonderzoek van TAK-788 en midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, bij patiënten met gevorderde niet kleincellige longkanker

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten *18 jaar.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal geavanceerde NSCLC waarbij de
patiënt geen kandidaat is voor definitieve therapie; of, de patiënt heeft een
recurrente of metastatische (stadium IV) ziekte.
3. Refractair of intolerant voor beschikbare standaardtherapieën.
4. Status 0-1 volgens de ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology
Group).
5. Minimale levensverwachting van 3 maanden of meer.
6. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de protocolcriteria.
a) Totaal serumbilirubine *1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (*3 × ULN voor
patiënten met Gilbert-syndroom of als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn
van onderliggende maligniteit);
b) Alanine-aminotransferase en aspartaataminotransferase *2,5 × ULN (of *5 ×
ULN als afwijkingen in de leverfunctie het gevolg zijn van onderliggende
maligniteit);
c) Geschatte creatinineklaring *30 ml/min (berekend met behulp van de
Cockcroft-Gault-vergelijking);
d) Serum albumine *2 g/dl;
e) Serum lipase *1,5 × ULN; en
f) Serumamylase * 1,5 × ULN, tenzij het verhoogde serumamylase te wijten is aan
speekselisoenzymen.
7. Adequate beenmergfunctie, zoals gedefinieerd door de protocolcriteria.
a) Absolute neutrofielentelling *1,5 × 109/l;
b) Plaatjestelling *75 × 109/l; en
c) Hemoglobine *9,0 g/dl.
8. Normaal QT-interval bij screening-ECG, gedefinieerd als QTcF van *450 ms bij
mannen of *470 ms bij vrouwen. (zoals uitgevoerd en geïnterpreteerd in
overeenstemming met lokale institutionele praktijken en bevestigd door
hoofdonderzoeker).
9. Alle toxiciteiten van eerdere antikankertherapieën moeten zijn opgelost tot
*Graad 1 volgens de NCI CTCAE-versie 5.0 [1] of tot baseline zijn verdwenen op
het moment van de eerste dosis TAK-788. Opmerking: behandelingsgerelateerde
graad 2 of 3 alopecia en behandelingsgerelateerde graad 2 perifere neuropathie
zijn toegestaan als ze onomkeerbaar worden geacht.
10. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd stemmen in om te voldoen
aan protocol-gedefinieerde anticonceptiecriteria of doen aan echte abstinentie.
11. Mannelijke patiënten stemmen in met doeltreffende
barrièreanticonceptiemethode tijdens de behandelingsperiode van het gehele
onderzoek en tot en met 30 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel of doen aan echte abstinentie.
12. Als vrouw een negatieve zwangerschapstest op serum of urine gedurende de
screeningsperiode.
13. Geschikte veneuze toegang voor bloedafname tijdens het onderzoek (d.w.z.
onder andere voor FK, farmacodynamica en klinische laboratoriumtests).
14. Bereidheid en het vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken en
onderzoeksprocedures.
15. De geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de patiënt op de hoogte is
van alle relevante aspecten van het onderzoek, hebben ondertekend en gedateerd.
Er moet vrijwillige schriftelijke toestemming gegeven worden voordat er aan het
onderzoek gerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen onderdeel zijn van
de standaard medische zorg, met dien verstande dat de patiënt op om het even
welk moment zijn of haar toestemming mag intrekken zonder dat dit afbreuk doet
aan de toekomstige medische zorg.

1. Eerder TAK-788 hebben gekregen.
2. Een sterke of matige CYP3A-remmer of sterke of matige CYP3A-inductor hebben
gekregen binnen twee weken voorafgaand aan de eerste dosis TAK-788.
3. Antikankertherapie met kleine moleculen gekregen (waaronder maar niet
beperkt tot cytotoxische chemotherapie en onderzoeksmiddelen) binnen 2 weken
voorafgaand aan de eerste dosis TAK-788.
4. Antineoplastische monoklonale antilichamen gekregen, waaronder
checkpoint-inhibitors binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAK-788.
5. Radiotherapie gekregen *14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAK-788.
Patiënten mogen echter tot 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een van de
volgende behandelingen hebben ondergaan: (a) stereotactische radiochirurgie
(SRS), (b) stereotactische lichaamsbestralingstherapie (SBRT), of (c)
palliatieve bestraling buiten de borst en hersenen.
6. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAK-788.
Kleine chirurgische verrichtingen, zoals katheterplaatsing of minimaal
invasieve biopsie, zijn toegestaan.
7. Gediagnosticeerd met een andere primaire maligniteit dan NSCLC behalve voor
adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of baarmoederhalskanker in situ;
definitief behandelde niet-metastatische prostaatkanker; of een andere primaire
maligniteit en definitief terugvalvrij met minstens 3 jaar verstreken sinds de
diagnose van de andere primaire maligniteit.
8. Hebben gekende actieve hersenmetastasen (hebben ofwel onbehandelde
intracraniële CZS-metastasen of eerder behandelde intracraniële CZS-metastasen
met radiologisch gedocumenteerd nieuw of gevorderde CZS laesies). Hersenen
metastasen zijn toegestaan als ze zijn behandeld met een operatie en / of
bestraling en stabiel zijn gebleven zonder dat corticosteroïden nodig waren om
de symptomen onder controle te houden binnen 7 dagen vóór de eerste dosis
TAK-788 en hebben geen aanwijzingen voor nieuwe of vergrote hersenmetastasen.
9. Huidige ruggenmerg compressie (symptomatisch of asymptomatisch en
gedetecteerd door radiografische beeldvorming) of leptomeningeale ziekte
(symptomatisch of asymptomatisch).
10. Onbeheersbare hypertensie hebben. Patiënten met hypertensie moeten onder
behandeling zijn tijdens inclusie in het onderzoek om de bloeddruk onder
controle te houden.
11. Significante, onbeheersbare of actieve cardiovasculaire aandoening.
12. Behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze verband houden met de
ontwikkeling van torsades de pointes.
13. Huidige of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte,
bestralingspneumonitis waarvoor steroïdebehandeling nodig was, of
geneesmiddelgerelateerde pneumonitis.
14. Lopende of actieve infectie waaronder, maar niet beperkt tot, de vereiste
voor IV-antibiotica of een bekende voorgeschiedenis van een infectie met het
humaan immunodeficiëntievirus. Testen is niet nodig in de afwezigheid van
voorgeschiedenis. Patiënten die positief zijn voor hepatitis
B-oppervlakteantigeen of anti-hepatitis C-virusantilichaam zijn mogelijk
geschikt (zie het volledige protocol voor meer informatie).
15. Gastro-intestinale ziekte of stoornis die de orale absorptie van TAK-788 of
midazolam zou kunnen beïnvloeden.
16. Een vrouwelijke patiënt die borstvoeding geeft. Vrouwelijke patiënten die
borstvoeding geven, zijn geschikt als zij stoppen met het geven van
borstvoeding.
17. Voorgeschiedenis van, of vermoedelijke, overgevoeligheid of allergie voor
midazolam of zijn excipiënten of voor TAK-788.
18. Iedere aandoening of ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, de
veiligheid van de patiënt in gevaar brengt of de evaluatie van de veiligheid
van het onderzoeksgeneesmiddel kan verstoren.
19. Toegeving of bewijs van illegaal geneesmiddelgebruik, drugsmisbruik of
alcoholmisbruik.