Een pilot studie om de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid te onderzoeken van het toevoegen van de BiTE antistof Blinatumomab in zuigelingen met MLL-herschikte acute lymfatische leukemie die volgens het Interfant-06 protocol behandeld worden. Een gezamenlijke studie van het Interfant network.

Acute lymfatische leukemie (ALL) bij zuigelingen is een zeldzame ziekte. In
tegenstelling tot sterk verbeterde prognose (> 85% EFS) bij oudere kinderen met
ALL, hebben kinderen <1 jaar met ALL nog steeds een significant slechtere
prognose met een EFS van 47%. Met name de kinderen met een mixed lineage
leukemia- herschikking (MLL-R), die wordt gevonden in 80% van de patienten,
hebben een slechtere prognose dan oudere kinderen met ALL. Recidieven treden
vroeg op en overleving na recidief is slechts 20%. Daarom moet de upfront
behandeling worden verbeterd en hebben deze patiënten innovatieve strategieën
nodig gericht tegen nieuwe targets.

Blinatumomab is een bispecifiek antilichaam ontworpen om CD19 positieve B
cellen en CD3 positieve T-cellen te binden, dit resulteert in T-cel activering
en een cytotoxische T-celrespons tegen CD19 tot expressie brengende cellen. In
vitro gegevens tonen aan dat CD19 positieve lymfoom cellijnen buitengewoon
gevoelig zijn voor blinatumomab gemedieerde cytotoxiciteit. Blasten in infant
ALL brengen CD19 tot expressie.

Blinatumomab behoort tot een nieuwe klasse van bispecifieke antilichaam
constructies, bispecifiek T-cel inwerkende (BITE®) genaamd . BITEs zijn
ontworpen om T-effector geheugencellen richting targets cellen te leiden. Het
lijkt op standaard cytotoxische T-lymfocyt activering.
Omdat blinatumomab cellen aanvalt die CD19 uitdrukken, een marker uitsluitend
uitgedrukt door B-cellen, waaronder voorloper B-ALL-cellen, de cytotoxiciteit
is zeer selectief. Blinatumomab rekruteert en activeert T-cellen via CD3. In
vitro induceren deze geactiveerde T-cellen doelcel lysis variërend tussen
10-100 pg / mL, waaruit blijkt dat blinatumomab een uiterst krachtige molecuul
is.
Blinatumomab heeft zowel de aanwezigheid van CD19 positieve leukemie cellen en
T-cellen voor de cytotoxische activiteit nodig.

Ook uit klinische studies blijkt dat blinatumomab effectief is en goed wordt
verdragen bij kinderen en volwassenen met ALL die al zijn voorbehandeld met
intensieve chemotherapie. Onze hypothese is dat 1 kuur blinatumomab veilig aan
de Interfant-06 backbone kan worden toegevoegd en dat het de MRD waarden zal
verlagen.
De toxiciteits- en werkzaamheid gegevens van deze pilot studie met blinatumomab
zullen gebruikt worden om te beoordelen of blinatumomab uitgebreider (bv in een
gerandomiseerde studie) onderzocht gaat worden in het nieuwe gemeenschappelijke
protocol van de COG / JPLSG en de Interfant groep.

Het primaire doel van de studie is om de veiligheid van 1 kuur blinatumomab,
toegevoegd aan de Interfant-06 backbone, bij kinderen met nieuw
gediagnosticeerde ALL te beoordelen.

De secundaire doelstellingen zijn:
• evaluatie van de haalbaarheid
• de voorlopige respons van deze regimes te bepalen
• farmacokinetiek van blinatumomab te beoordelen bij zuigelingen.

Het is een prospectieve, open-label, niet-gerandomiseerde, internationale
multicenter pilot-studie uitgevoerd binnen de Interfant studiegroep. Dit is een
samenwerkingsverband dat bestaat uit alle grote Europese studiegroepen en
diverse grote pediatrische oncologie studiegroepen buiten Europa.
Deze pilot wordt uitgevoerd in geselecteerde centra met ervaring met
blinatumomab in Europa en Australië en wordt gebruikt om de uitvoerbaarheid te
bepalen van het toevoegen van een kuur blinatumomab aan de standaard arm van
het Interfant-06 protocol.
Blinatumomab wordt toegediend gedurende 4 weken direct na inductie behandeling
(zie figuur 2 in protocol).
Kinderen met ALL worden behandeld volgens de huidige standaard therapie,
namelijk het Interfant-06 protocol. De enige interventie zal de toevoeging van
1 kuur blinatumomab zijn.

Deze studie zal geen gerandomiseerde vraag bevatten vanwege de zeldzaamheid van
de ziekte en de onbevredigende uitkomst van een controlegroep zonder
blinatumomab. Bovendien is de belangrijkste doelstelling om de veiligheid en de
haalbaarheid van een blinatumomab kuur in de Interfant-06 backbone te
beoordelen. Voor wat de secundaire doelstelling betreffende de evaluatie van de
werkzaamheid van dit nieuwe schema betreft, zal er een historische vergelijking
met de MRD en EFS gegevens van het Interfant-06 protocol worden uitgevoerd.

De toxiciteit en veiligheidsgegevens van deze pilot studie zullen direct van
invloed zijn op de medicatiekeuze en het doseringsschema wat gegeven zal worden
aan zuigelingen binnen de toekomstige wereldwijd samenwerkende COG / JPLSG /
Interfant onderzoeksgroep, waar een groot aantal patiënten het mogelijk zal
maken om gerandomiseerde vragen te beantwoorden.

Zie ook figuur 2. Behandeling schema in protocol

De interventie is Blinatumomab. Blinatumomab zal toegediend worden als een continue intraveneuze infusie, gedurende 28 dagen. Na de inductietherapie volgens het Interfant-06 protocol. Na de 4 weken blinatumomab wordt de therapie volgens het interfant-06 protocol gecontinueerd.

Mogelijke risico's en belasting gerelateerd aan het onderzoek

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft versnelde goedkeuring
verleend voor blinatumomab (BLINCYTO, Amgen Inc.) voor de behandeling van
Philadelphia-chromosoom-negatieve recidief of refractaire voorloper B-cel ALL
bij volwassenen en kinderen (>28 dagen oud).
In 2015 is het goedgekeurd door de European Medicines Agency (EMA) voor
volwassenen en in augustus 2018 voor kinderen. In de EU en de VS is
blinatumomab goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met Philapdelphia
negatieve B-ALL in eerste of tweede CR met positieve MRD.

Blinatumomab wordt toegevoegd als een extra kuur aan het Interfant-06
behandelprotocol. Dit verhoogt het risico van blinatumomab gerelateerde
bijwerkingen. De belangrijkste en de meerderheid van de bijwerkingen zijn
waargenomen in de eerste week van de behandeling, gedurende deze periode is de
meest intensieve controle vereist.
Medisch belangrijke toxiciteit: 1) Neurologische bijwerkingen 2) Cytokine
release syndrome (CRS) 3) immuunsuppressie, veroorzaakt door de daling van
immunoglobulinen en neutropenie.
Neurologische bijwerkingen worden voornamelijk beschreven bij volwassen
patiënten, de bijwerkingen zijn niet toegenomen bij de combinaties van
intrathecale therapie en blinatumomab in de pediatrische studie. Neurologische
bijwerkingen zullen echter nauwlettend gevolgd worden en dosis aanpassingen en
regels voor het stoppen van zijn gedefinieerd in de huidige studie.
CRS was dosisbeperkend bij kinderen met recidief / refractair ALL bij gebruik
als inductie behandeling. Bij patiënten met een lagere tumorload (minder
aanwezige leukemie cellen), zoals bij patiënten na inductiebehandeling, worden
er minder bijwerkingen verwacht.
De verminderde immunoglobulinen kunnen worden aangevuld met intraveneuze
immunoglobulinen. In het algemeen kunnen deze bijwerkingen worden beheerd door
standaard ondersteunende zorg. Alle recidief/ refractaire (R/R) pediatrische
ALL patiënten in fase II van de studie ervaren AE's, meestal griepachtige
verschijnselen. Bijwerkingen ongeacht de causaliteit waren koorts (74%), anemie
(33%), misselijkheid (31%), hoofdpijn (28%), hoge bloeddruk (26%), en hoesten
(21%), verhoogde alanine aminotransferase (18%), verhoogde aspartaat
aminotransferase (18%) en febriele neutropenie (15%). CRS gebeurde in drie (8%)
patiënten.
Een andere mogelijk risico is dat blinatumomab ineffectief is. Strikte stop
regels zijn vastgelegd om de respons tijdens de behandeling met blinatumomab te
controleren (sectie 5.5.3) . In het geval van progressie van de ziekte zullen
patiënten verder gaan met ADE/MAE kuren van het Interfant-06 protocol.
Patiënten moeten gedurende 4 dagen tot 4 weken worden opgenomen, er zullen 2
extra beenmerg puncties en 2 lumbaalpuncties worden gedaan. Voor de PK analyse
worden 2 bloedmonsters (2 ml) afgenomen. Bloedmonsters worden afgenomen uit de
centraal veneuze lijn en zijn vaak onderdeel van de standaardzorg bij de
behandeling van kinderen met ALL, die een zeer intensieve behandeling nodig
hebben, waarbij nauwkeurige controle van de veiligheidsparameters op het
laboratorium noodzakelijk is. De hoeveelheid bloed zal worden geminimaliseerd
passend bij deze pediatrische populatie.

Mogelijke voordelen gerelateerd aan het onderzoek

Terwijl het resultaat bij oudere kinderen verbetert tot > 85% EFS, hebben
kinderen met ALL minder dan 50% EFS. Vooral die met MLL-R, welke wordt gevonden
in 80% van de kinderen, hebben een slechtere prognose dan oudere kinderen met
ALL. Recidieven treden vroeg op en de overleving na recidief is slechts 20%.
Het huidige Interfant-06-protocol verbeterde niet significant de outcome van de
kinderen met ALL. Deze kinderen kunnen voordeel hebben van innovatieve
strategieën gericht tegen nieuwe targets. Blinatumomab als monotherapie heeft
complete remissies getoond in CD19 positieve recidief /refractaire ALL en is
ook effectief bij MRD-positieve patiënten. Bij de pediatrische fase II studies
in intensief voorbehandelde R/R ALL patienten had een derde van de patiënten
complete remissie (CR), meestal na de eerste kuur.
In het huidige Interfant-06 protocol komen MR patiënten die MRD levels = of >
10-4 hebben aan het begin van OCTADAD in aanmerking voor allogene
stamceltransplantatie (SCT). Wanneer meer patiënten een MRD niveau bereiken
<10-4 voor OCTADAD zullen minder patiënten een allogene SCT nodig hebben,
mogelijk zal de
toxiciteit en de aan de behandeling gerelateerde mortaliteit van een allogene
SCT verminderen.