Onderzoek naar Neublastin-geïnduceerde huid en sensorische veranderingen en hoofdpijn bij gezonde proefpersonen en Migraine-patiënten

Gliale cellijn-afgeleide neurotrofische factorreceptor alfa-3 (GFRa3) is 1 van
de 4 leden van de gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (GDNF)
receptor-alfa-familie. Deze receptoren zijn glycosylfosfatidylinositol (GPI)
-gebonden eiwitten die tot expressie worden gebracht in het centrale en
perifere zenuwstelsel en zijn betrokken bij de sensitisatie van pijngevoelige
neuronen die bekend staan **als nociceptoren (Baloh et al., 1998; Naveilhan et
al., 1998; Worby et al.) ., 1998). Artemin, het enige bekende ligand voor GFRa3
(Baloh et al., 1998), is een lid van de familie van GDNF-liganden, dat ook
GDNF, neurturine en persephine omvat (Baudet et al., 2000). Bij volwassenen
zijn GFR*3-receptoren gelokaliseerd in dorsale wortel, trigeminale en
sympathische ganglia, evenals perifere zenuwen en darm (Bespalov & Saarma,
2007). Preklinische bevindingen suggereren dat het moduleren van de
artemine-GFRa3-route een analgetisch effect kan bieden bij patiënten met
chronische pijnaandoeningen.
Hoewel de relevantie van de GFR*3-artemin-route buiten pijn slecht wordt
begrepen, biedt de klinische ervaring van Neublastin (een recombinant humaan
artemin-eiwit van 102/103 aminozuurhomodimeer; BG00010, Biogen, Inc.)
aanwijzingen voor de suprafysiologische effecten van deze pathway. Klinische
studies waarbij Neublastin intraveneus (IV) en / of subcutaan (SC) werd
toegediend aan gezonde vrijwilligers en patiënten met ischias of pijnlijke
lumbosacrale radiculopathie resulteerden in meldingen van jeuk, hoofdpijn,
huiduitslag en een abnormaal gevoel van een warm gevoel bij degenen die
Neublastin kregen vergeleken met placebo. Gezonde vrijwilligers die systemisch
toegediend Neublastin kregen, rapporteerden ook een significant hogere
incidentie van hoofdpijn vergeleken met de placebogroep (Okkerse et al., 2016;
Rolan et al., 2015). Deze observaties suggereren een rol voor de GFR*3-
artemin-route bij patiënten met hardnekkige pruritus en hoofdpijntoestanden
zoals migraine. Artemin-GFR*3 is een mogelijk model voor het induceren van
migraine. Een GFR*3 antagonist kan de werking van artemin verhinderen en is
daarom een mogelijke therapeutische kandidaat voor de behandeling van migraine.
Deze studie is een Neublastin-uitdaging bij gezonde proefpersonen en bij
patiënten die lijden aan episodische migraine om fenotypische effecten
geassocieerd met activering van de artermin / GFR*3-route met een focus op
hoofdpijn, hypoalgesie, pruritus en huiduitslag te bevestigen en te
kwantificeren. Deze resultaten kunnen het inzicht in het werkingsmechanisme
verbeteren en farmacodynamische biomarkers en mogelijke indicaties voor
klinische follow-upstudies met een GFR*3-antagonist identificeren.

Primaire doelen
1. Om pruritus en uitslag na toediening van Neublastin of placebo te beoordelen
bij gezonde proefpersonen en migrainepatiënten (delen A en B)
2. Om hoofdpijn en andere migraine-geassocieerde symptomen te beoordelen na
toediening van Neublastin of een placebo bij migrainepatiënten (Deel B)

Secundaire doelstellingen
1. Om door Neublastin geïnduceerde mechanische en thermische sensorische
respons te bepalen met behulp van nociceptieve drempels bij gezonde
proefpersonen en migrainepatiënten (delen A en B)
2. Om hoofdpijn en andere migraine-geassocieerde symptomen bij gezonde
proefpersonen te beoordelen na toediening van Neublastin of een placebo (deel A)
3. Om veranderingen in temperatuurwaarneming vast te stellen na toediening van
Neublastin of placebo aan gezonde proefpersonen en migrainepatiënten (delen A
en B)
4. Karakteriseren van het farmacokinetische profiel (PK) van een enkele dosis
IV Neublastin bij gezonde proefpersonen en bij migrainepatiënten (deel A en B)
5. Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele dosis IV
Neublastin bij gezonde proefpersonen en bij migrainepatiënten ( deel A en B)
6. Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Neublastin
intradermaal toegediend (ID) bij gezonde proefpersonen (deel A)

Dit is een single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde
studie van IV en ID toegediend Neublastin bij gezonde vrijwilligers (Deel A) en
episodische migrainepatiënten (Deel B). De studie bestaat uit een
screeningperiode en verschillende behandelings-, uitwas- en follow-upperioden,
afhankelijk van het feit of de proefpersoon deelneemt aan Deel A of Deel B,
zoals hieronder wordt beschreven. Deel A en deel B kunnen gelijktijdig worden
geïmplementeerd.

Onderzoeksmedicatie Neublastin (ook bekend als BG00010) werkt als een selectief ligand voor de GFRa3-receptor. Neublastin wordt geleverd als een vloeibaar medicijnproduct in flesjes die 5,0 ml 1,6 mg / ml Neublastin bevatten. De formulering is als volgt: 1,6 mg / ml Neublastin in 10 mM succinaat, 75 mM natriumchloride, 10 mM L-arginine HC1, pH 5,5. Comparator / placebo-product Placebo zal bestaan uit een 0,9% natriumchloride-oplossing voor IV-infusie of ID-toediening. Placebo zal niet visueel te onderscheiden zijn van het actieve onderzoeksmiddel.

Deze studie zal worden uitgevoerd om een **beter inzicht te krijgen in het
onderliggende mechanisme, evenals systemische en lokale effecten gerelateerd
aan toediening van Neublastin en mogelijk om de ontwikkeling te begeleiden van
middelen die de artemin / GFR*3-route moduleren met de potentie om migraine te
behandelen en / of aandoeningen met pruritus.
Neublastin werd gebruikt in 4 verschillende klinische onderzoeken, in doses tot
1200 *g / kg, 3 maal toegediend zonder de maximaal toelaatbare dosis te
bereiken. Daarom is het veiligheidsprofiel van dit middel grotendeels bekend.
De dosis van 50 *g / kg en 150 *g / kg IV die in dit onderzoek zullen worden
gebruikt, liggen binnen het bereik dat als veilig wordt beschouwd en goed wordt
verdragen. De intensiteit van hoofdpijn bij gezonde vrijwilligers en patiënten
met ischias / lumbosacrale radiculopathie na toediening van Neublastin werd als
mild gemeld bij 50 *g / kg (Okkerse et al., 2016). Om migraine patiënten te
beschermen, zullen die patiënten, die gematigde tot ernstige hoofdpijn melden
waarvoor behandeling gewenst is, naar goeddunken van de onderzoeker en in
overeenstemming met de regels uiteengezet in Paragraaf 4.4 Gelijktijdige
medicatie, behandeld worden met anti-migraineschema's , waarop ze gewoonlijk
reageren, inclusief, maar niet beperkt tot, schema's die triptanen, NSAID's en
/ of paracetamol bevatten. De keuze voor 150 µg / kg Neublastin IV is gebaseerd
op de bedoeling van het onderzoek om een **robuuste mogelijkheid te bieden om
pruritus en andere bijwerkingen op te wekken, terwijl veilige doses worden
toegediend. Met beperkte informatie over eenmalige dosis, zou een dosis van 150
µg / kg IV bij gezonde vrijwilligers moeten resulteren in de effecten die het
onderzoek beoogt te onderzoeken, terwijl het een veilige en goed verdragen
dosis is.
Een nieuwe benadering is de ID-toediening van Neublastin. In voltooide
klinische onderzoeken is aan de dosis van 50 *g / kg SC toegediend met een
biologische beschikbaarheid van 22% tot 52%. Sommige patiënten ondervonden
uitslag, het best gekarakteriseerd als neurogene vasodilatatie met erytheem en
in sommige gevallen purpura. Intradermale injectie is een nieuwe
toedieningsroute voor Neublastin. Zoals echter het geval was voor SC-injectie,
wordt verwacht dat AE's beperkt blijven tot lokale reacties, aangezien de
systemische blootstelling na een dosis van 5 *g naar verwachting
verwaarloosbaar is, vooral gezien de mogelijkheid van onvolledige en / of
vertraagde systemische absorptie na ID-toediening. . Aangezien het niet bekend
is of 5 *g Neublastin ID voldoende is om bijwerkingen voor deze studie op te
wekken, zal een eerste cohort van 3 personen worden gedoseerd met 5 *g
Neublastin ID. Na afronding van de dag 8-beoordelingen, wordt besloten om ofwel
door te gaan met de dosis van 5 *g, de dosis te verlagen tot 1 *g of de dosis
te verhogen tot 100 *g op basis van kwantitatieve sensorische testen, pruritus,
uitslag en veiligheidsresultaten bij de eerste 3 deelnemers. Aangezien lokale
effecten na ID-toediening niet bekend zijn, zullen proefpersonen die de
ID-dosis krijgen onder zeer nauw medisch toezicht staan.
Gezonde vrijwilligers en migrainepatiënten in deze studie zullen niet direct
baat hebben bij deze challenge-studie met Neublastin, omdat het is ontworpen om
bijwerkingen geassocieerd met toediening van Neublastin te bestuderen. Verwacht
wordt echter dat de informatie die in dit onderzoek wordt verkregen de
ontwikkeling van middelen voor de behandeling van migraine zal leiden, evenals
aandoeningen die gepaard gaan met jeuk en, mogelijk, andere sensorische
afwijkingen.