De invloed van flavonoïden op de absorptie van nintedanib: een gerandomiseerde cross-over farmacokinetische studie.

Nintedanib is een multi-gerichte orale tyrosinekinaseremmer, geregistreerd als
eerstelijns monotherapie (150 mg BD) bij de behandeling van IPF. IPF is een
weesziekte, met een prevalentie en incidentie van respectievelijk 28 en 17
patiënten per 100.000 mensen. In Nederland zijn er meer dan 2.000
IPF-patiënten, waarvan 100-150 worden behandeld met nintedanib in het Erasmus
MC. Patiënten met IPF hebben een mediane overleving van 3 jaar en een
overleving van 5 jaar van slechts 34%. Nintedanib remt meerdere routes die
progressie van longfibrose veroorzaken, wat resulteert in een
overlevingsvoordeel van twee jaar.
Recente studies hebben aangetoond dat nintedanib activiteit heeft bij
interstitiële longaandoeningen (ILD) en registratie voor deze ziekten,
aangezien overgevoeligheidspneumonitis (c.q. chronische extrinstische
allergische alveolitis) en niet-specifieke interstitiële pneumonie wordt
verwacht. Hiermee wordt de indicatie verbreed door de enige geregistreerde
behandeling voor deze indicatie te worden, naar verwachting zullen 700-800 meer
patiënten met nintedanib worden behandeld. In het Erasmus MC worden patiënten
met IPF behandeld met nintedanib, zowel als reguliere zorg, binnen klinische
studies als in een early access programma.
De meest voorkomende toxiciteiten zijn: diarree (> 60%), misselijkheid (> 22%),
braken (> 12%) en verhoogde leverenzymen. Meer dan 30% van de patiënten ervoer
tijdens de behandeling ernstige bijwerkingen, die leidden tot de dood,
levensbedreigende situaties, klinisch significante invaliditeit of invaliditeit
of ziekenhuisopname. Het wordt aangeraden om Nintedanib gelijktijdig met
voedsel toe te dienen, aangezien de biologische beschikbaarheid met 20%
toeneemt en er minder bijwerkingen optreden.
De biologische beschikbaarheid van Nintedanib is 4,7% en wordt voor slechts 5%
gemetaboliseerd door CYP3A4. Geneesmiddelinteracties met CYP-enzymremmers of
inductoren zijn daarom niet waarschijnlijk. Nintedanib is echter een substraat
van de effluxpomp P-glycoproteïne (P-gP). P-gP is aanwezig in het
maagdarmkanaal en de bloed-hersenbarrière. Het speelt een sleutelrol bij de
actieve uitscheiding van cellulaire geneesmiddelen c.q. vermindering van de
absorptie, wat een lagere blootstelling aan geneesmiddelen veroorzaakt.
Bovendien is de opregulatie van P-gP in (kanker) cellen een van de beschreven
resistentiemechanismen tegen bijvoorbeeld behandelingen tegen kanker. P-gP kan
worden geremd door flavonoïden, vooral door epigallocatechine gallaat (EGCG).
ECGC is sterk geconcentreerd in de populaire drank groene thee. Op basis van
het wetenschappelijk advies van de Europese Autoriteit voor voedsel en
veiligheid wordt 300 mg EGCG beschouwd als de algemene dagelijkse inname door
consumptie van groene thee, die voor hooggeplaatste consumenten oploopt tot 866
mg EGCG / dag. 300 mg EGCG is vergelijkbaar met 700 ml (5 tot 6 kopjes) groene
thee. In de meeste labels van capsules met groene thee-extract wordt
geadviseerd om ten minste tweemaal deze dosering in te nemen, tot 1.000 mg EGCG
/ dag. In aanwezigheid van 10 µl ECGC nam de efflux van het geneesmiddel (c.q.
resistentie) in P-gP tot overexpressie brengende cellijnen af **met een factor
7 tot 8,5. Daarom kan de interactie tussen flavonoïden en geneesmiddelen
mogelijk leiden tot een hogere opname van nintedanib door het maagdarmkanaal.
Dit zou een hogere systemische biologische beschikbaarheid en lagere lokale
gastro-intestinale geneesmiddelconcentraties veroorzaken (waarvan wordt
aangenomen dat deze de meeste toxiciteit van nintedanib veroorzaken). Bovendien
kan de variabiliteit tussen patiënten afnemen, zoals ook wordt gezien bij
andere SMKI's.

Ons doel met dit voorstel is om de interactie tussen nintedanib en groene
thee-capsules met> 60% ECGC bij fibrotische ILD-patiënten te bestuderen.
Afhankelijk van de aanwezigheid en de omvang van de interactie kunnen we artsen
en patiënten praktische aanbevelingen doen voor de dagelijkse praktijk. De
resultaten van deze studie zouden de huidige aanbevelingen kunnen veranderen,
wanneer blijkt dat ECGC van groene thee een krachtige interactie vertoont met
nintedanib.

Een gerandomiseerde, tweefasige cross-over farmacokinetische studie waarin
nintedanib zeven dagen wordt ingenomen met respectievelijk water en een
maaltijd met of zonder 500 mg groene thee-capsules met> 60% ECGC-extract.
De twee fasen bestaan uit een controlefase (A) en een interventiefase (B),
waarin nintedanib zeven dagen wordt ingenomen met respectievelijk water en een
gestandaardiseerde maaltijd met of zonder één capsule van 500 mg groene
thee-extract.
- Fase A bestaat uit 7 dagen waarin nintedanib tweemaal daags wordt ingenomen
met water en een maaltijd.
- Fase B bestaat uit 7 dagen waarin nintedanib tweemaal daags met water en een
maaltijd wordt ingenomen en gelijktijdig met 500 mg groene thee-extract.
Op de laatste dag van elke fase worden patiënten opgenomen voor 12 uur
farmacokinetische bemonstering op t = 0 uur, t = 0,5 uur, t = 1 uur, t = 1,5
uur, t = 2 uur, t = 2,5 uur, t = 3 uur, t = 3,5 h, t = 4u, t = 5u, t = 6u, t =
8u en t = 12u. In arm 2 is, om interferentie door ECGC van fase B in fase A te
voorkomen, een wash-out periode van 14 dagen ontworpen.

Nintedanib wordt gebruikt als standaardbehandeling en wordt gegeven in een dosering van 100-150 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen zijn niet toegestaan gedurende de hele onderzoeksperiode. Nintedanib wordt gedurende ten minste twee weken in dezelfde dosis toegediend om de steady-state te garanderen. Nintedanib wordt dagelijks rond dezelfde tijd toegediend, namelijk 9.00 uur en twaalf uur later om 21.00 uur met water en een maaltijd. Capsules met groene thee worden gegeven in een dosering van tweemaal daags 500 mg samen met nintedanib.

De groene thee capsules in deze dosering zijn veilig om te gebruiken. Een
eventuele interactie zou van dusdanig korte periode zijn dat ook verschillen in
concentratie nintedanib wel significant, maar niet direct klinisch relevant
zijn in de vorm van ineffectiviteit of bijwerkingen. De opname met bloedafnames
vormen geen extra risico's dan bij een diagnostische bloedafname, wat een zeer
klein risico geeft op bijv. tromboflebitis en een hematoom post-puntie.