Een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, enkelvoudig en meervoudig stijgend dosisonderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid en farmacokinetiek (inclusief voedseleffect, pH-effect en Japans brugonderzoek) van BMS-986337 na orale toediening bij gezonde deelnemers

1) Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
a) Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om deel te nemen aan het onderzoek
en de geïnformeerde te ondertekenen toestemmingsformulier (ICF).
b) Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om alle studiespecifieke
procedures en bezoeken te voltooien.

2) Type deelnemer en kenmerken van de doelziekte
a) Gezonde deelnemer, zoals bepaald door geen klinisch significante afwijking
van normaal in
medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG's en klinische
laboratoriumbepalingen.
b) Deelnemers aan de Japanse cohorten in deel C moeten eerste generatie Japans
zijn (geboren in
Japan, woont al meer dan 10 jaar niet buiten Japan en beide ouders zijn etnisch
Japans).
c) Body mass index (BMI) van 18,0 kg / m2 tot 30,0 kg / m2, inclusief, bij
screening. BMI = gewicht (kg) / lengte (m) 2
d) Lichaamsgewicht tussen 50 kg en 120 kg, inclusief, bij screening.
e) Normale nierfunctie bij screening (en toelating tot studie) zoals blijkt uit
een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 80 ml / min / 1.732 m2
berekend met de chronische-epidemie-epidemiologische samenwerkingsformule.
GFR = 141 × (min (SCr / *, 1) α × max (SCr / *, 1) -1,209 × 0,993 Leeftijd ×
1,018 [indien vrouwelijk] ×
1.159 [indien zwart]) Waar SCr serumcreatinine is (mg / dL), is * 0,7 voor
vrouwen en 0,9 voor mannen, α is -0.329 voor vrouwen en -0.411 voor mannen, min
geeft het minimum van SCr / * of 1 aan, en max geeft het maximum van SCr / * of
1 aan.

3) Leeftijd en reproductieve status
a) Vrouwelijke deelnemers:
i) Vrouwen van 21 tot en met 65 jaar.
ii) Vrouwelijke deelnemers moeten gedocumenteerd bewijs hebben dat ze niet
zwanger kunnen worden (zie BIJLAGE 4).
iii) Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet
zwanger is of borstvoeding geeft en geen WOCBP is.
iv) Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, zijn vrijgesteld van
anticonceptie-eisen.
b) Mannelijke deelnemers:
i) Mannen van 21 tot en met 65 jaar.
ii) Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de
instructies te volgen voor anticonceptiemethode (n) zoals gedefinieerd in
APPENDIX 4 en zoals hieronder beschreven.
iii) Azoöspermische mannen zijn niet vrijgesteld van anticonceptie-eisen en
moeten altijd een latex of ander synthetisch condoom gebruiken tijdens seksuele
activiteiten (bijv. vaginaal, anaal, oraal) met WOCBP, zelfs als de deelnemer
een succesvolle vasectomie heeft ondergaan of als de partner is zwanger.
iv) Mannelijke deelnemers moeten altijd een latex of ander synthetisch condoom
gebruiken tijdens seksuele activiteiten (bijv. vaginaal, anaal, oraal) met
WOCBP; zelfs als de deelnemers een succesvolle vasectomie hebben ondergaan of
als hun partner al zwanger is of borstvoeding geeft. Mannen moeten tijdens de
onderzoeksbehandelingsperiode en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste
dosis onderzoeksbehandeling een condoom blijven gebruiken.
v) Mannelijke deelnemers met een zwangere of borstvoedende partner moeten ermee
instemmen zich te onthouden van seksuele activiteit of een mannelijk condoom te
gebruiken tijdens enige seksuele activiteit (bijv. vaginaal, anaal, oraal),
zelfs als de deelnemers tijdens de onderzoeksbehandeling een succesvolle
vasectomie hebben ondergaan periode en gedurende ten minste 5 dagen na de
laatste dosis onderzoeksbehandeling.
vi) Vrouwelijke partners van mannen die aan het onderzoek deelnemen, moeten
worden geadviseerd om tijdens de onderzoeksbehandelingsperiode en gedurende ten
minste 5 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling bij de mannelijke
deelnemer zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (zie BIJLAGE 4).
vii) Mannelijke deelnemers moeten geen sperma doneren tijdens de
onderzoeksbehandelingsperiode en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste
dosis onderzoeksbehandeling.
viii) Borstvoedingspartners moeten worden geadviseerd om hun zorgverleners te
raadplegen over het gebruik van geschikte, zeer effectieve anticonceptie
gedurende de tijd dat de deelnemer condooms moet gebruiken.

1) Medische aandoeningen
a) Vrouwen die zwanger kunnen worden.
b) Vrouwen die borstvoeding geven.
c) Elke significante acute of chronische medische aandoening die een potentieel
risico voor de deelnemer vormt en / of die de doelstellingen van de studie in
gevaar kan brengen, inclusief actieve of voorgeschiedenis van leverziekte of
darmstoornis inclusief het prikkelbare darm syndroom.
d) Geschiedenis of aanwezigheid van maligniteit inclusief hematologische
maligniteiten; deelnemers met een voorgeschiedenis van basaalcel- of
plaveiselcelcarcinoom dat binnen 5 jaar is behandeld zonder tekenen van
recidief, zullen worden opgenomen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
e) Geschiedenis van significante hartziekte (bv. ziekenhuisopname voor
congestief hartfalen, myocardinfarct, instabiele angina, coronaire
angioplastiek of coronaire bypass-transplantaat binnen 6 maanden na screening)
of ongecontroleerde atriale of ventriculaire hartritmestoornissen.
f) Geschiedenis van significante linkerventrikeldisfunctie (dwz
echocardiografie met ejectiefractie van <40%).
g) Huidige of recente (binnen 3 maanden na toediening van
onderzoeksbehandeling) gastro-intestinale aandoeningen die van invloed kunnen
zijn op de opname van onderzoeksbehandeling.
h) Elke grote operatie binnen 6 weken na toediening van de studiebehandeling.
i) Elke gastro-intestinale operatie, inclusief cholecystectomie, die naar de
mening van de onderzoeker van invloed zou kunnen zijn op de opname van
onderzoeksbehandeling.
j) Gedocumenteerd aangeboren QT-syndroom en / of gecorrigeerd QT-interval
(Fridericia-correctie,
QTcF) bij screening of eerste opname> 450 msec.
k) Donatie of verlies van meer dan 450 ml bloed binnen 2 maanden voorafgaand
aan (de eerste) studie behandeling administratie.
l) Bloedtransfusie binnen 4 weken na toediening van onderzoeksbehandeling.
m) Onvermogen om orale medicatie te verdragen.
n) Onvermogen om te worden ontvoerd en / of tolereren veneuze toegang.
o) Deelnemers die hebben gerookt of gestopt met roken of nicotinehoudende
producten
(inclusief, maar niet beperkt tot, e-sigaretten, pijpen, sigaren, pruimtabak,
nicotinepleisters,
nicotinetabletten of nicotinegom, varenicline, bupropion) binnen 3 maanden na
de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
p) Recent (binnen 6 maanden na toediening van studiebehandeling) drugs- of
alcoholmisbruik zoals gedefinieerd in de Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders 4th edition (DSM-IV), 13 diagnostische criteria voor drugs- en
alcoholmisbruik.
q) De gemiddelde inname van meer dan 21 eenheden alcohol (1 eenheid alcohol is
gelijk aan ongeveer 12 oz bier, 5 oz wijn of 1,5 oz sterke drank) per week
gedurende de laatste 6 maanden tijdens het screeningbezoek. Na screening mogen
deelnemers tot de dag van de studieopname een gemiddelde inname van <= 14
eenheden alcohol per week consumeren.
r) Elke andere medische, psychiatrische en / of sociale reden zoals bepaald
door de onderzoeker.

2) Eerdere / gelijktijdige therapie
a) Voorafgaande blootstelling aan BMS-986278.
b) Onvermogen om te voldoen aan beperkingen en verboden behandelingen zoals
vermeld in sectie 6.7.
c) Gebruik van voorgeschreven medicijnen of vrij verkrijgbare maagzuurremmers
binnen 4
weken voorafgaand aan de studiebehandeling, behalve die medicijnen die zijn
goedgekeurd door de onderzoeker en de PRA Medical Monitor.
d) Gebruik van OTC-medicijnen en kruidenpreparaten binnen 2 weken voorafgaand
aan de studiebehandeling (behalve OTC-maagzuurregelaars die niet zijn
toegestaan **binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling), behalve die
medicijnen die zijn goedgekeurd door de onderzoeker en PRA Medical Monitor.

3) Fysieke en laboratoriumtestbevindingen
a) Bewijs van orgaandisfunctie of een klinisch significante afwijking van
normaal bij lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG of klinische
laboratoriumbepalingen die verder gaan dan wat overeenkomt met de doelgroep van
gezonde vrijwilligers.
b) Rust HR <50 hsm bij een van de screening of predose van vitale functies.
Raadpleeg de BP-handleiding.
c) Zittende SBP van <100 mmHg of zittende DBP van <60 mmHg bij screening of
voorafgaand aan dag 1 studiebehandeling. Raadpleeg de BP-handleiding.
d) Orthostatische intolerantie, orthostatische hypotensie of orthostatische
tachycardie (zoals gedefinieerd in paragraaf 8.4.2) bij screening of
voorafgaand aan dag 1 studiebehandeling.
e) Positieve resultaten bij screening of opname in de CRU vanuit urinescreen
voor misbruik van drugs (amfetaminen, methamfetaminen, barbituraten,
benzodiazepines, cocaïne, methadon, oxycodon-opiaten en cannabinoïden),
urinecotinine of urinetest voor alcohol.
f) Positieve bloedscreening voor hepatitis C-antilichaam, hepatitis
B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2
antilichamen.
g) Positieve nasofaryngeale RT-PCR-test voor SARS-CoV-2 op dag -2.

4) Allergieën en ongewenste medicijnreactie
a) Geschiedenis van significante medicijnreacties en / of voedselallergieën
(zoals anafylaxie of
hepatotoxiciteit).

5) Andere uitsluitingscriteria
a) Gevangenen of deelnemers die onvrijwillig vastzitten. (Opmerking: onder
bepaalde specifieke
omstandigheden en alleen in landen waar lokale regelgeving toestaat dat een
persoon die in de gevangenis is opgesloten, kan worden opgenomen of door mag
gaan als deelnemer. Er gelden strikte voorwaarden en goedkeuring van het GBS is
vereist.)
b) Deelname aan een geneesmiddelenonderzoek of blootstelling aan een
onderzoeksgeneesmiddel of placebo binnen 4 weken voorafgaand aan (de eerste)
studiebehandeling in het huidige onderzoek.
c) Medewerkers van PRA of BMS en hun eerstelijns familieleden.
d) Onvermogen om te voldoen aan protocolprocedures, beoordelingen, beperkingen
en verboden behandelingen.
e) Juridische onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
f) Onvermogen om te voldoen aan beperkingen zoals vermeld in de sectie over
levensstijlbeperkingen in het protocol.