Primaire* Vergelijken van TFFS van patiënten met progressief, gevorderd, kinaseremmernaïef, RET-mutant MTC behandeld met LOXO-292 versus cabozantinib of vandetanib.Secundaire* Vergelijken van andere werkzaamheidsuitkomsten, gebaseerd op RECIST 1.1-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Oncology - Thyroid
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* TFFS door BICR
Secundaire uitkomstmaten
* PFS door BICR
* TFFS door onderzoeker
* TFFS door onderzoeker
* ORR door onderzoeker en BICR
* DoR door onderzoeker en BICR
* OS
* PFS2 door onderzoeker
* Veiligheid volgens CTCAE v5.0 (inclusief, maar niet beperkt tot): incidentie
en ernst van TEAE's, SAE's, overlijdens en klinische laboratoriumafwijkingen.
* FACT-GP5
* PRO CTCAE
* RET-mutatiestatus
* Plasmaconcentraties voorafgaand aan de dosis op dag 8 van cyclus 1 en op dag
1 van cyclus 2 tot en met 6
Achtergrond van het onderzoek
Medullair schildkliercarcinoom (MTC - Medullary Thyroid Cancer) is
verantwoordelijk voor 1% tot 2% van de schildklierkankers in de Verenigde
Staten (SEER 2018). De meeste MTC's zijn sporadisch, en zijn ongeveer 10%
erfelijk wegens een kiemlijnactiverende mutatie in het RET-gen. De meeste
sporadische MTC's herbergen tevens activerende RET-mutaties. Het klinische
verloop van MTC is erg heterogeen en varieert van indolente tumoren die vele
jaren onveranderd blijven tot agressieve kankers die worden geassocieerd met
een hoge mortaliteit. Hoewel een operatie curatief kan zijn voor de ongeveer
85% van de patiënten die zich aandienen met gelokaliseerde ziekte, ontwikkelt
ongeveer 50% ziekterecidief. Gemetastaseerde MTC is ongeneeslijk. Behandeling
met de multikinaseremmers (MKI's - MultiKinase Inhibitors) cabozantinib of
vandetanib is de standaardbehandeling voor patiënten met symptomatische en/of
progressieve gemetastaseerde MTC. De doeltreffendheid van deze MKI's wordt
echter uiteindelijk beperkt door een onvolledige RET-remming in tumoren bij
patiënten, significante toxiciteit door sterkere remming van andere doelen en
een slechte farmacokinetiek (PK - PharmacoKinetics). Als gevolg hiervan
ondervinden de meeste patiënten die met deze middelen worden behandeld
significante toxiciteiten die dosisonderbrekingen, -reducties (35% tot 79%)
en/of staken van de behandeling (12% tot 16%) vereisen (Wells et al. 2012,
Elisei et al. 2013).
LOXO-292 is een erg krachtige en specifieke kleinmoleculaire remmer van het
RET-kinase, met minimale remming van andere kinase- en niet-kinase-doelen. Een
fase 1/2-onderzoek
(LIBRETTO-001) werd opgezet om de veiligheid, PK en antitumoractiviteit van
LOXO-292 te beoordelen bij patiënten met RET-gemuteerde solide tumoren. Het
fase 1-deel van het onderzoek is voltooid en het fase 2-deel loopt nog. De
eerste gegevens van fase 1 zijn onlangs gepresenteerd (Drilon et al. 2018;
Oxnard et al. 2018; Wirth et al. 2018). Per 2 april 2018 werden 82 patiënten
behandeld met 8 dosisniveaus (20 mg QD tot 240 mg BID). Tijdens de behandeling
optredende bijwerkingen (TEAE's - Treatment-Emergent Adverse Events) waren
controleerbaar en omkeerbaar. Een dosis van 160 mg BID is geselecteerd voor
fase 2.
Het door de onderzoeker beoordeelde algehele responspercentage (ORR - Overall
Response Rate) en de bevestigde ORR (cORR - Confirmed Overall Response Rate)
door Responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST - Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) 1.1 bij patiënten met RET-mutant MTC waren
respectievelijk 59% (n = 17/29) en 56% (n = 15/27), met 94% (n = 16/17) van de
responsen die nog lopen met een mediane follow-up van 7,6 maanden (8,4 maanden
voor patiënten die een respons vertonen).
Gezien het beheersbare toxiciteitsprofiel en het bewijs van duurzame
antitumoractiviteit bij patiënten met gevorderd RET-mutant MTC, kan LOXO-292
van nut zijn bij het vertragen van behandelingsfalen en ziekteprogressie en het
verbeteren van de overleving bij patiënten met progressief, gevorderd MTC die
eerder nog geen cabozantinib of vandetanib hebben ontvangen.
Doel van het onderzoek
Primaire
* Vergelijken van TFFS van patiënten met progressief, gevorderd,
kinaseremmernaïef, RET-mutant MTC behandeld met LOXO-292 versus cabozantinib of
vandetanib.
Secundaire
* Vergelijken van andere werkzaamheidsuitkomsten, gebaseerd op RECIST
1.1-criteria, waargenomen bij patiënten met progressief, gevorderd,
kinaseremmernaïef, RET-mutant MTC behandeld met LOXO-292 versus cabozantinib of
vandetanib.
* Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van LOXO-292 in vergelijking
met cabozantinib of vandetanib.
* Vergelijken van de verdraagbaarheid van LOXO-292 in vergelijking met
cabozantinib of vandetanib
* Om de prestaties van plaatselijke RET-laboratoriumtests te
beoordelen/evalueren in vergelijking met één centrale test.
* Ter beoordeling van het farmacokinetisch profiel van selpercatinib onder de
patiëntpopulatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een wereldwijd, gerandomiseerd (2:1), open-label, fase 3-onderzoek in
meerdere centra waarin LOXO-292 (behandelarm A) wordt vergeleken met de keuze
van de arts, cabozantinib of vandetanib, (behandelarm B) bij patiënten met
progressief, gevorderd, kinaseremmernaïef, RET-mutant MTC.
Patiënten worden gestratificeerd op basis van:
• RET-mutatie: M918T versus andere
• Geografische regio: Noord-Amerika versus Europa versus Azië
• Beoogde behandeling indien gerandomiseerd naar de controlearm: cabozantinib
versus vandetanib
Patiënten met histologisch bevestigd, niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of
gemetastaseerd MTC, die geen eerdere behandeling met een kinaseremmer hebben
gekregen, komen in aanmerking. Patiënten moeten radiologisch progressieve
ziekte hebben volgens RECIST 1.1 bij de screening in vergelijking met een beeld
verkregen in de voorafgaande 14 maanden, alsook een gedocumenteerde RET-mutatie
in het tumor- of kiemlijn-DNA. Zowel radiografische progressie als RET-mutatie
moeten door de opdrachtgever worden bevestigd voorafgaand aan randomisatie van
de patiënt.
Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om LOXO-292
(behandelarm A) te ontvangen of de keuze van de arts, cabozantinib (behandelarm
B1) of vandetanib (behandelarm B2). Patiënten die aan de controlearm zijn
toegewezen, kunnen tijdens het onderzoek niet overschakelen van cabozantinib op
vandetanib of van vandetanib op cabozantinib. De behandeling gaat door tot
ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of overlijden.
Patiënten gerandomiseerd naar Arm B die de behandeling staken en radiografische
ziekteprogressie hebben die wordt bevestigd door een blinde onafhankelijke
centrale beoordeling (BICR) kunnen in aanmerking komen voor een overstap
(crossover) naar LOXO-292, als ze voldoen aan de geschiktheidscriteria voor een
overstap (zie rubriek 5.2.1).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Arm A: Interventie LOXO-292, tweemaal daags Arm B1: Interventie Cabozantinib, eenmaal daags Arm B2: Interventie Vandetanib, eenmaal daags De cycluslengte is 28 dagen voor alle behandelarmen.
Inschatting van belasting en risico
Tijdens de studie bezoekt u ongeveer 4 keer per maand het ziekenhuis, de
frequentie van studiebezoeken kan hoger zijn dan bezoeken die uw arts als
routine-oefening vereist voor het verzorgen van uw ziekte, maar dit is vereist
voor deelname aan de studie. Een bezoek duurt ongeveer 1 uur tijdens de
behandelingsperiode. De vervolgbezoeken duren 30 minute tot een uur.
Venapunctie: Ja
Biopsie: mogelijk
Zie voor meer informatie sectie E6 en sectie J in dit formulier, of het
protocol.
Publiek
Island House, Eastgate Business Park, Little Island na
Cork Co.
NL
Wetenschappelijk
Island House, Eastgate Business Park, Little Island na
Cork Co.
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Deelnemers moeten van aanvaardbare leeftijd zijn om geïnformeerde
toestemming te verlenen, conform de lokale regelgeving, en moeten minimaal 18
jaar oud zijn (patiënten vanaf 12 jaar mogen deelnemen indien dit wordt
toegestaan door lokale regelgevende instanties en de institutionele
beoordelingsraad).
2. Patiënten met histologisch bevestigde, inoperabele, plaatselijk
vergevorderde en/of metastatische medullaire schildklierkanker (MTC) en die
geen eerdere behandeling hebben ondergaan met kinaseremmers voor
vergevorderde/metastatische ziekten. Voorafgaande systemische of
stralingstherapie in de adjuvante omgeving kan worden toegestaan, indien
besproken met en goedgekeurd door de klinische
onderzoeksarts/onderzoekswetenschappers van Lilly.
3. Een patiënt met radiografisch progressieve, meetbare ziekte volgens RECIST
1.1 (Eisenhauer et al. 2009) tijdens de screening in vergelijking met een
eerder genomen foto in de afgelopen 14 maanden, zoals beoordeeld door de BICR.
4. Een patiënt met een verandering van het RET-gen, geconstateerd in een tumor,
kiembaan-DNA of bloedmonster, zoals gedefinieerd in bijlage 6 van het protocol.
Het resultaat van de RET-verandering moet zijn gegenereerd door een
laboratorium met een CLIA-, ISO/EIC-, CAP- of vergelijkbare certificering. Er
moet contact worden opgenomen met Lilly indien testresultaten zijn verkregen
door laboratoria waar dergelijke certificeringen niet duidelijk worden kunnen
worden aangetoond, zodat het in aanmerking komen van de patiënt kan worden
vastgesteld. Er moet in alle gevallen een geredigeerd rapport van de
moleculaire pathologie of overige rapporten, waarin een analyse van
veranderingen van de tumor en/of kiembaan-RET (en overige) staan vermeld,
worden ingediend bij Lilly of de door Lilly aangewezen persoon tijdens of
voorafgaand aan de bepaling van de geschiktheid.
4. a. Verplicht aanleveren van een niet-besmet, gearchiveerd
tumorweefselmonster dat groot genoeg is voor retrospectieve centrale analyse
van de RET-mutatiestatus (ter bevestiging). Raadpleeg paragraaf 8.8.1 voor
details.
b. Deelnemers moeten beschikken over een groot genoeg, niet-besmet,
gearchiveerd tumorweefselmonster (zoals gedefinieerd in paragraaf 8.8.1.) voor
retrospectieve centrale bevestiging van het RET-resultaat.
5. Een prestatiestatusscore (Oken et al. 1982) van de Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) tussen 0 en 2 moet worden gedeeld.
6. De patiënt moet capsules kunnen inslikken en kunnen voldoen aan de
behandeling, laboratoriumcontroles en de vereiste kliniekbezoeken gedurende
deelname aan het onderzoek.
7. Patiënten moeten eerdere behandelingen hebben stopgezet, zoals aangegeven in
het protocol, en volledig zijn hersteld. Vraag om advies bij de onderzoeksarts/
onderzoekswetenschappers van Lilly voor de gepaste duur voorafgaand aan de
eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel indien de toegepaste behandeling niet
hieronder staat vermeld.
8. De patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd in
het protocol.
9. Patiënten moeten een normaal kalium-, calcium- en magnesium-bloedgehalte
hebben (ze mogen hiervoor supplementen ontvangen).
10. Mannen met een vruchtbare partner en vruchtbare vrouwen moeten instemmen
met een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijvoorbeeld een intra-uterien
hulpmiddel, anticonceptiepillen of een barrièremethode) tijdens de behandeling
met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van
het onderzoekgeneesmiddel. Indien een condoom wordt gebruikt als
barrièremethode, moet er ook een zaaddodend middel worden gebruikt voor
tweevoudige bescherming. Zie bijlage 3 van het protocol.
Opmerking: Tenzij dit niet is toegestaan door de lokale wetgeving moeten
vruchtbare vrouwen die niet seksueel actief zijn (volledige onthouding als
gewenste en gebruikelijke levensstijl) of die een relatie hebben met een
partner van hetzelfde geslacht (als onderdeel van de gewenste en gebruikelijke
levensstijl) akkoord gaan met seksuele onthouding of het behouden van de
relatie met een partner van hetzelfde geslacht zonder seksuele omgang met
mannen, tenzij zij ermee instemmen om een anticonceptiemiddel te gebruiken
waarvan bekend is dat het zeer effectief is.
Periodieke onthouding (zoals de kalendermethode, ovulatiemethode,
symptothermische methode of post-ovulatiemethode), verklaring van onthouding
tijdens de looptijd van het onderzoek en coïtus interruptus zijn geen
acceptabele anticonceptiemethoden.
11. Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest (op basis van
serum of urine, conform de lokale regelgeving) hebben gedocumenteerd binnen 24
uur vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
12. De patiënt moet in staat zijn om geïnformeerde toestemming/instemming te
geven, zoals beschreven in bijlage 1 van het protocol. Hiertoe behoort voldoen
aan de vereisten en beperkingen die in het formulier voor geïnformeerde
toestemming en dit protocol staan vermeld.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
13. Een aanvullende, gevalideerde oncogene driver in medullaire
schildklierkanker waarvan bekend is dat deze weerstand biedt tegen de
behandeling met LOXO-292. Voorbeelden hiervan zijn onder andere RAS-genmutaties
en ALK-genfusies.
14. Symptomatische CNS-metastasen, leptomeningeale carcinomatose of
onbehandelde compressie van het ruggenmerg. Patiënten komen in aanmerking
indien zij neurologisch stabiel zijn en de steroïdedosis niet is toegenomen
gedurende 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en er geen
CNS-ingreep of -bestraling is uitgevoerd gedurende de voorgaande 28 dagen, of
14 dagen indien het stereotactische radiochirurgie (SRS) betreft.
15. Klinisch significante actieve cardiovasculaire aandoening of historie van
myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand van de geplande start van de
onderzoeksbehandeling of prolongatie van het QT-interval, gecorrigeerd voor de
hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 470 msec op meer dan één
ecg tijdens screening. Correctie van vermoede, door geneesmiddelen veroorzaakte
QTcF-prolongatie kan op inzicht van de onderzoeker geprobeerd worden, indien
het klinisch veilig is om dit te doen. Patiënten die op het punt staan
vandetanib te ontvangen en gerandomiseerd zijn in de controlegroep, komen niet
in aanmerking indien QTcF > 450msec is.
a. Opmerking: Patiënten met geïmplanteerde pacemakers kunnen deelnemen aan het
onderzoek zonder dat ze aan de QTc-criteria hoeven te voldoen, vanwege
niet-evalueerbare metingen.
16. Actieve, ongecontroleerde systematische bacteriële, virale of
schimmelinfectie of ernstige tussentijds optredende ziekte, zoals hypertensie
of diabetes, ondanks optimale behandeling; een klinische diagnose of symptomen
van interstitiële longziekte; of andere ernstige medische aandoeningen waardoor
volgens het beoordelingsvermogen van de onderzoeker deelname van deze patiënt
aan dit onderzoek niet veilig is (screening op chronische aandoeningen is niet
vereist).
17. Klinisch significante, actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening
die gastro-intestinale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel waarschijnlijk
zal beïnvloeden.
18. Ongecontroleerde symptomatische hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
19. Ongecontroleerde symptomatische hypercalcemie of hypocalcemie.
20. Actieve bloeding of een significant risico op een bloeding.
21. Een andere maligniteit, tenzij het niet-melanome huidkanker, carcinoom
in-situ van de cervix of een maligniteit die >= 2 jaar eerder is geconstateerd
en niet momenteel actief is, betreft. Patiënten die adjuvante hormoontherapie
ontvangen voor niet-actieve borst- of prostaatkanker komen in aanmerking.
Deelnemers met een MEN2-geassocieerde feochromocytoom komen in aanmerking
indien de feochromocytoom gedocumenteerd is als stabiel (volgens de
onderzoeker) of weggesneden is (en indien de patiënt is volledig hersteld van
deze ingreep).
22. Voorafgaande behandeling met (een) kinaseremmer(s).
23. Patiënten die gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -opwekkers
(zie bijlage 7 van het protocol) vereisen.
24. Patiënten die behandeling met protonpompremmers (PPI's) vereisen.
25. Patiënten die gelijktijdig medicijnen innemen waarvan bekend is dat ze
QTc-prolongatie veroorzaken (zie bijlage 7 van het protocol voor voorbeelden).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-001978-28-NL |
| CCMO | NL71643.031.19 |