Een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch Fase 3-onderzoek naar de doeltreffendheid en veiligheid van lanreotide Autogel/Depot 120 mg plus BSC vs. placebo plus BSC voor tumorbeheersing bij proefpersonen met goed-gedifferentieerde, gemetastaseerde en/of inoperabele typische of atypische neuro-endocriene longtumoren (SPINET).

Neuro-endocriene tumoren (NET*s) bestaan uit een heterogene groep neoplasma*s
die hun oorsprong vinden in cellen van de neurale lijst, endocriene klieren,
endocriene eilandjes of het diffuse endocriene systeem. De meerderheid van de
NET*s is zeldzaam en er is weinig bekend over hun risicofactoren. In sommige
gevallen vormen NET*s een deel van erfelijke tumorsyndromen zoals multipele
endocriene neoplasie type 1 of tubereuze sclerose.

Hoewel ze beschouwd worden als zeldzame maligniteiten, suggereren recente
gegevens een toename in de incidentie van NET's over de afgelopen 30 jaar met
5,2 gevallen per populatie van 100.000 per jaar. NET*s van pancreatische,
intestinale en broncho-pulmonale oorsprong komen het vaakst voor, met een
incidentie van broncho-pulmonale of bronchiale NET*s van 1,35 per 100.000; dit
lijkt een drastische toename ten opzichte van de jaarlijkse incidentie van 0,3
per 100.000 in 1973 [Yao 2008]. Bronchiale NET*s vormen ongeveer 1 tot 2
procent van alle longmaligniteiten bij volwassenen en ruwweg 20 tot 30 procent
van alle NET*s. NET*s van de borstkas bestaan uit long- en thymus-NET*s.

Er zijn 4 typen van neuro-endocriene longkanker - typisch carcinoïd, atypisch
carcinoïd, grootcellig neuro-endocrien carcinoom (NEC) en kleincellige
longkanker (SCLC). Net zoals van neuro-endocriene tumoren in andere delen van
het lichaam, wordt van bronchiale NET*s gedacht dat ze voortkomen uit peptide-
en amineproducerende neuro-endocriene cellen die gemigreerd zijn vanuit de
embryologische neurale lijst.

Hoewel een operatie de meest geschikte behandeling is voor patiënten met
operabele tumoren, zijn er slechts beperkte mogelijkheden voor patiënten met
gevorderde of gemetastaseerde ziekte met niet-operabele tumoren. Het primaire
doel in de behandeling van niet-operabele, gevorderde NET*s is tumorprogressie
voorkomen en de symptomen die gerelateerd zijn aan het carcinoïdsyndroom
(indien aanwezig) verminderen. Typische en atypische carcinoïde gemetastaseerde
long-NET*s gaan gepaard met een slechte prognose; met een mediane overleving
van gemiddeld 17 maanden en een 5-jaarsoverleving van ongeveer 27%. Recente
onderzoeken die gewijd zijn aan long-NET's van stadium IV suggereren echter een
betere mediane algehele overleving (OS) van 5 tot 10 jaar voor atypische en
typische carcinoïden. Er is een duidelijke onvervulde behoefte voor patiënten
met gevorderde long-NET*s.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de behandeling van
gevorderde long-NET*s vanwege de zeldzaamheid van de ziekte. In de meeste
gevallen worden behandelingsrichtlijnen geëxtrapoleerd op basis van de
klinische ervaring met vaker voorkomende gastro-intestinale (GI) NET*s of
gemengde retrospectieve onderzoeken. De aanbevelingen van de European
Neuroendocrine Tumour Society voor de beste werkwijze voor typische en
atypische pulmonale carcinoïden zijn onlangs gepubliceerd. Tot dusver zijn de
beschikbare gegevens over de toepassing van somatostatine-analogen (SSA*s) of
andere systemische interventie in long-NET*s afkomstig van twee prospectieve
onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten met progressieve long-NET's:
- In het RADIANT 2-onderzoek was de mediane PFS (progressievrije overleving;
gemeten door lokale en centrale beoordeling in de long-NET-subgroep)
respectievelijk 2,8 en 5,6 maanden in de octreotide-groep (n=11) versus
respectievelijk 8,8 en 13,6 maanden in de everolimus-plus-octreotide-groep
(n=33).
- In het RADIANT 4-onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met
goed-gedifferentieerde, (G1/G2), gevorderde, progressieve, niet-functionele
long- of gastro-intestinale NET's, werd een reductie aangetoond van 52% in het
relatieve risico van progressie of overlijden met everolimus versus placebo
(hazardratio = 0,48 (95% BI, 0,35-0,67); p<0,00001) in de totale populatie.
Er zijn ook wat gegevens afkomstig van een retrospectief, monocentrisch
onderzoek onder 61 patiënten met long-NET's die behandeld werden met SSA*s,
waarbij de geschatte mediane PFS 17,4 maanden was (12,8 maanden in de
AC-subgroep en 24,8 maanden in de TC-subgroep). In een ander onderzoek waarin
negen patiënten werden behandeld met octreotide en 13 patiënten werden
behandeld met lanreotide, werd een mediane PFS van 18,1 maanden gemeld voor 22
patiënten (waarvan 32% AC had). In weer een ander onderzoek werd een mediane
PFS van 16,5 maanden gemeld voor 22 patiënten die behandeld werden met SSA*s.

Recentelijk is in het CLARINET-onderzoek aangetoond dat eerstelijnsbehandeling
met lanreotide Autogel/Depot 120 mg, een somatostatine-analoog (SSA), leidt tot
een significant langere progressievrije overleving onder proefpersonen met
gemetastaseerde graad 1 of 2 entero-pancreatische NET*s van (Ki 67 <10%)
[Caplin 2014]. Dit is het eerste en enige registratie-onderzoek van een SSA
(lanreotide Autogel/Depot 120 mg) waarin een voordeel wordt aangetoond in de
behandeling van kanker bij deze populatie met gastro-intestinale en
pancreatische NET's. Hoewel proefpersonen met bronchiale neuro-endocriene
tumoren (B-NET*s) niet in CLARINET waren opgenomen, is er een goed onderbouwde
basis voor het gebruik van SSA*s zoals lanreotide Autogel/Depot 120 mg in de
behandeling van long-NET*s * de hoge expressie van de somatostatinereceptoren
SSTR2A en SSTR3.

Naast hun rol in de beeldvorming van NET*s (somatostatinereceptor-scintigrafie
(SRS) of octreotide-scan), worden SSA*s ook therapeutisch gebruikt,
hoofdzakelijk voor het beheersen van de hormoongerelateerde symptomen die
optreden in maximaal 40% van de gevallen van hypersecretie bij patiënten met
gevorderde long-NET's.

Het doel van dit multicentrisch, prospectief, gerandomiseerd
placebogecontroleerd klinisch Fase 3-onderzoek is het evalueren van de
doeltreffendheid van het anti-tumoreffect en de veiligheid van lanreotide
Autogel/Depot 120 mg (LAN) plus BSC (Best Supportive Care; de best
ondersteunende zorg) bij proefpersonen met goed-gedifferentieerde,
gemetastaseerde en/of inoperabele, typische of atypische, long-NET's.

Primaire doelstelling
* Het beschrijven van de doeltreffendheid van het anti-tumor effect van
monotherapie met LAN plus BSC elke 28 dagen, in termen van progressievrije
overleving (PFS), gemeten door centrale beoordeling conform de RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours) -criteria (v1.1), elke 12 weken, bij
proefpersonen met inoperabele en/of gemetastaseerde goed-gedifferentieerde,
typische of atypische, neuro-endocriene longtumoren in ofwel de dubbelblinde
fase of de openlabel periode.

Secundaire doelstellingen m.b.t. de doeltreffendheid
* Het beschrijven van de doeltreffendheid van het anti-tumor effect tijdens de
dubbelblinde fase van monotherapie met LAN plus BSC elke 28 dagen en placebo
plus BSC, in termen van progressievrije overleving (PFS), gemeten door centrale
beoordeling conform de RECIST-criteria (v1.1), elke 12 weken, bij proefpersonen
met inoperabele en/of gemetastaseerde goed-gedifferentieerde, typische of
atypische, long-NET's.

* Het beschrijven van de doeltreffendheid van het anti-tumor effect tijdens de
dubbelblinde fase van monotherapie met LAN plus BSC elke 28 dagen en placebo
plus BSC, in termen van progressievrije overleving (PFS), gemeten door lokale
beoordeling conform de RECIST-criteria (v1.1), elke 12 weken, bij proefpersonen
met inoperabele en/of gemetastaseerde goed-gedifferentieerde, typische of
atypische, long-NET's.

* Het beschrijven van het objectieve responspercentage (ORR) van monotherapie
met LAN plus BSC elke 28 dagen en placebo plus BSC, zoals bepaald door de
RECIST-criteria (v 1.1) (aandeel van proefpersonen met een objectieve respons
van gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR)) in de dubbelblinde
fase,

* Het beschrijven van de tijd tot therapiefalen (Kaplan-Meier-schattingen) van
monotherapie met LAN plus BSC elke 28 dagen en placebo plus BSC in de
dubbelblinde fase,

* Het beschrijven van de veranderingen ten opzichte van baseline in de
biomarker chromogranine A (CgA) tijdens de dubbelblinde fase en de openlabel
behandelingsfase,

* Het beschrijven van het aandeel van proefpersonen met een CgA-daling*30% in
Week 8 in de populatie van proefpersonen met een verhoogde CgA-waarde (*2 x
ULN) bij baseline tijdens de dubbelblinde fase en de openlabel behandelingsfase,

* Het beschrijven van de verandering in de kwaliteit van leven ten opzichte van
baseline, zoals bepaald door de vragenlijst EORTC QLQ-C30 tijdens de
dubbelblinde fase, de openlabel behandelingsfase en tijdens de openlabel
follow-upfase,

* Het beschrijven van de tijd tot verslechtering van de kwaliteit van leven
(m.b.v. EORTC QLQ-C30) tijdens de dubbelblinde fase, de openlabel
behandelingsfase en tijdens de openlabel follow-upfase,

* Het beschrijven van de veranderingen in 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) in
urine bij proefpersonen met een verhoogde 5-HIAA-waarde in urine (*2 x ULN) bij
baseline tijdens de dubbelblinde fase en de openlabel behandelingsfase.


Verkennende doelstellingen
* Het beschrijven van het klinisch voordeelpercentage (CBR) van monotherapie
met LAN plus BSC elke 28 dagen en placebo plus BSC, zoals bepaald door de
RECIST-criteria (v 1.1) (aandeel van proefpersonen met een beste algehele
respons van gedeeltelijke respons (PR), volledige respons (CR) of stabiele
ziekte (SD)),

* Het evalueren van het effect op tumorgroeisnelheid (TGR), zoals bepaald door
centrale beoordeling vóór en tijdens de toediening,

* Het monitoren van de serumconcentratie lanreotide bij proefpersonen met
gevorderde long-NET's.

Dit is een prospectief, multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind Fase
3-onderzoek voor het beschrijven van de doeltreffendheid en veiligheid van LAN
plus BSC en placebo plus BSC voor de behandeling van goed-gedifferentieerde
typische of atypische, gemetastaseerde en/of niet-operabele long-NET*s. Het
onderzoek zal worden uitgevoerd in ongeveer 80 centra in de Verenigde Staten,
Canada en Europa. Ten tijde van protocolamendement #5 hebben in totaal 38
centra door middel van actieve werving ten minste één proefpersoon geworven
(actieve werving wordt gedefinieerd als ten minste één ondertekend formulier
voor geïnformeerde toestemming).

Zoals aanvankelijk gepland, moesten in het totaal 216 geschikte proefpersonen
met goed-gedifferentieerde typische of atypische, gemetastaseerde en/of
niet-operabele long-NET*s, en positieve somatostatinereceptorbeeldvorming (SRI)
(Octreoscan® * graad 2 Krenning-schaal; Ga-PET-scan: opname groter dan
leverachtergrond), 2:1 worden gerandomiseerd naar ofwel LAN plus BSC (120mg/28
dagen) of placebo plus BSC na de stratificatie van 1) typisch versus atypisch
en 2) eerdere chemotherapie versus geen eerdere chemotherapie*. Vanwege de
vroegtijdige stopzetting van de werving van proefpersonen (volgens
protocolamendement #5) zijn er 77 proefpersonen in het onderzoek opgenomen.
Alle proefpersonen die nog worden behandeld in de dubbelblinde fase zullen
worden overgezet naar de openlabel verlengingsperiode (ofwel voor follow-up of
voor openlabel behandeling). Het overzetten naar de openlabel
behandelingsperiode zal per land en per proefpersoon worden gedaan, tijdens het
eerstvolgende geplande bezoek (d.w.z. ongeveer 28 dagen na de laatste
injectie). Proefpersonen die in het onderzoek worden opgenomen, blijven de
behandeling met LAN (d.w.z. openlabel behandelingsperiode) volgen tot er bewijs
is van ziekteprogressie (lokaal bepaald en centraal bevestigd), ontwikkeling
van onaanvaardbare toxiciteit of vroegtijdige terugtrekking om welke reden dan
ook of tot 18 maanden na randomisatie van de laatste proefpersoon. Na
ziekteprogressie zullen de proefpersonen worden opgevolgd voor overleving,
kwaliteit van leven en alle daaropvolgende anti-kankerbehandelingen tot aan het
einde van het onderzoek.
* cytotoxische chemotherapie of gerichte moleculaire therapie of interferon.

Het onderzoek bestaat uit twee fasen: de dubbelblinde (DB) fase en de openlabel
(OL) verlengingsfase. De dubbelblinde fase omvatte: screeningsperiode,
baselineperiode en behandelingsperiode en de openlabel verlengingsfase omvat
twee perioden: behandelingsperiode en follow-upperiode.
* De DB-fase omvatte een screeningsperiode om de geschiktheid (volgens het
protocol) van proefpersonen en de ziektekenmerken vast te stellen. Tijdens het
baselinebezoek werd de geschiktheid bevestigd voordat randomisatie en
behandeling plaatsvond. Met protocolamendement #5 zal de dubbelblinde fase van
het onderzoek eindigen en worden gevolgd door de openlabel behandelingsperiode.
Vóór goedkeuring van protocolamendement #5:
Als een proefpersoon progressie vertoont tijdens de DB-fase, dan zal aan de
proefpersoon worden voorgesteld om over te stappen naar de OL-verlengingsfase:
* Als de proefpersoon placebo kreeg en tijdens de DB-fase progressie vertoonde,
dan zal de proefpersoon de gelegenheid worden geboden om over te stappen naar
de behandelingsperiode van de OL-verlengingsfase en om elke 28 dagen LAN te
krijgen.
* Als de proefpersoon LAN kreeg en tijdens de DB-fase progressie vertoonde, dan
zal de proefpersoon overstappen naar de follow-upperiode van de
OL-verlengingsfase en worden opgevolgd voor kwaliteit van leven/overleving en
alle daarna ontvangen anti-kankerbehandelingen zullen worden geregistreerd.
De OL-behandelingsperiode zal stoppen zodra alle proefpersonen centraal
bevestigde progressie vertonen of 18 maanden na randomisatie van de laatste
proefpersoon (d.w.z. het einde van het onderzoek).

Na goedkeuring van protocolamendement #5:
* Alle proefpersonen die nog worden behandeld in de DB-fase en die nog geen
progressie vertonen, zullen overstappen naar de OL-behandelingsperiode. De
proefpersonen in de OL-behandelingsperiode zullen worden opgevolgd tot
ziekteprogressie (lokaal bepaald en centraal bevestigd), ontwikkeling van
onaanvaardbare toxiciteit of terugtrekking uit de onderzoeksbehandeling om
welke andere reden dan ook of tot 18 maanden na randomisatie van de laatste
proefpersoon.
* Als een proefpersoon progressie vertoont tijdens de DB-fase, dan zal de
proefpersoon overstappen naar de OL-follow-upperiode.
* Als een proefpersoon progressie vertoont tijdens de OL-behandelingsperiode,
dan zal de proefpersoon overstappen naar de OL-follow-upperiode.
* De follow-upperiode van de OL-verlengingsfase zal op hetzelfde moment stoppen
als de OL-behandelingsfase (d.w.z. einde van het onderzoek * tot 18 maanden na
randomisatie van de laatste proefpersoon).
Aan het einde van de behandelingsperiode van de OL-verlengingsfase, als de
proefpersonen nog steeds baat hebben bij de behandeling (d.w.z. geen progressie
vertonen) en er voldoende bewijs is voor de veiligheid en doeltreffendheid
ervan, krijgen de proefpersonen de optie om lanreotide 120 mg elke 28 dagen te
blijven gebruiken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. In een
dergelijke situatie zal lanreotide 120 mg door de opdrachtgever gratis aan de
centra worden verstrekt in zijn commerciële verpakking, voor zover dat door de
lokale regelgeving wordt toegestaan. Gedurende deze periode zal de arts
eventuele veiligheidsproblemen die voortvloeien uit het gebruik van het product
onmiddellijk doorgeven aan de afdeling Geneesmiddelenbewaking van Ipsen.

N/A

See English version