Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van OV101 bij kinderen met het syndroom van Angelman (NEPTUNE)

Ovid Therapeutics Inc. (Ovid) ontwikkelt OV101 (gaboxadol) voor de behandeling
van zeldzame genetische aandoeningen die verband houden met ernstige
ontwikkelings- en gedragsproblemen en waarvoor geen goedgekeurde behandelingen
bestaan, zoals het syndroom van Angelman (AS) en fragiele X-syndroom. Gaboxadol
werd in eerste instantie ontwikkeld voor de behandeling van insomnia door H.
Lundbeck A/S en Merck, maar de ontwikkeling werd stopgezet in 2007. Uitgebreide
niet klinische en klinische gegevens werden gegenereerd tijdens de eerste
ontwikkelingsstadia, waaronder gegevens van blootstelling aan gaboxadol bij
meer dan 4300 volwassen proefpersonen met insomnia en ongeveer 500 volwassen
proefpersonen in onderzoeken die geen verband hielden met insomnia.

Het syndroom van Angelman is een ernstige, complexe en zeldzame neurogenetische
aandoening die naar schatting voorkomt bij 1 op de 10.000 tot 24.000
levendgeborenen. De aandoening gaat gepaard met een verstoorde expressie van
het ubiquitine-eiwitligase-E3A-gen (UBE3A). Hoewel UBE3A tot expressie komt in
beide genkopieën in de cellen van andere weefsels, wordt in neuronen het
paternale allel preferentieel op inactief gezet door middel van het
epigenetische proces dat *imprinting* wordt genoemd. Daarom leidt een
verandering in de maternale kopie van UBE3A tot AS. Klinische bevindingen
variëren in ernst en bestaan onder andere uit
ontwikkelingsachterstand/verstandelijke handicap, bewegings- en/of
evenwichtsstoornis en beverig bewegen van ledematen. Unieke gedragskenmerken
zijn onder andere een gelukkige, blije uitstraling bij kinderen die in
combinatie daarmee makkelijk aan het lachen te maken en snel te prikkelen zijn
(dit komt tot uiting in het fladderen met de handen en stereotypische
bewegingen). Mensen met AS hebben vaak een motorische disfunctie bij het lopen
en in het evenwicht, ernstige ontwrichtingen van de slaap, weinig tot geen
spraak, een korte aandachtsboog, angst en epileptische aanvallen met
karakteristieke, afwijkende patronen op het elektro-encefalogram.
Huidige behandelingen zijn gericht op het onder controle houden van de
symptomen en bestaan onder andere uit anti*epileptica om de epilepsie te
behandelen en medicatie voor slaap- en gedragsproblemen (bijv. angst). Overige
behandelingen bestaan uit logopedie, fysiotherapie, ergotherapie en
voorlichting. Opmerkelijk genoeg richten huidige behandelingen zich niet op de
onderliggende gebreken in de hersenen.
OV101 is de eerste zeer selectieve, extrasynaptische gamma-aminoboterzuur
(GABA)-receptoragonist die zich als een orthosterische agonist bindt aan de *4-
en *-bevattende sub-eenheid van extrasynaptische GABA-receptoren. Uit onderzoek
is gebleken dat afwezigheid (of disfunctie) van Ube3a leidt tot een afwijkende
toename van de opname van GABA, wat de belangrijkste remmende neurotransmitter
in de hersenen is. De tonische remming van de extrasynaptische GABA-receptoren
bevordert het doorslapen. In een muismodel van AS werd aangetoond dat OV101 de
tonische remming herstelde bij Ube3A-deficiënte cerebellaire neuronen en
motorische afwijkingen corrigeerde bij muizen met een Ube3a-deficiëntie (6).
Deze resultaten wijzen erop dat OV101 de motorische disfunctie kan verlichten
die wordt gezien bij mensen met AS. Het vermogen van OV101 om deze tonische
remming te versterken is het belangrijkste verschil met alle andere GABA-erge
middelen, waaronder benzodiazepinen, zolpidem, zaleplon, zopiclon,
barbituraten, neurosteroïden en geneesmiddelen die effect hebben op het
metabolisme of de opname van GABA. In tegenstelling tot veel van deze
geneesmiddelen, die allostere modulatoren zijn en daarom endogeen GABA nodig
hebben om te werken, is OV101 een GABA-agonist die kan werken werken bij gebrek
of afwezigheid van GABA. Naast de gegevens over presynaptische disfunctie, die
leidt tot verminderde tonische remming, zijn er aanvullende onderzoeken
uitgevoerd die aangeven dat OV101 potentie heeft bij de behandeling van AS,
onder meer vanwege het effect op de slaap- en cognitiedomeinen die verstoord
zijn bij proefpersonen met AS.
Fase 2- en fase 3-onderzoeken bij volwassen proefpersonen met primaire insomnia
toonden aan dat OV101 effectief is bij het herstellen van klassieke
slaapparameters (in slaap vallen en doorslapen) en trage-golf-slaap, wat leidt
tot een verbetering van de kwaliteit en de herstellende werking van slapen.

Alle onderzoeksdoelstellingen met betrekking tot de werkzaamheid worden
beoordeeld in de pediatrische AS-onderzoekspopulatie van proefpersonen van 4
tot 12 jaar oud. Alle onderzoeksdoelstellingen met betrekking tot de veiligheid
worden beoordeeld in de pediatrische AS-onderzoekspopulatie van proefpersonen
van 2 tot 12 jaar oud.

Primaire doelstelling:
* Het beoordelen van de werkzaamheid van OV101 ten opzichte van placebo zoals
beoordeeld aan de hand van de Clinical Global Impressions-Improvement-Angelman
syndrome (CGI-I-AS)-score in week 12.

De secundaire werkzaamheidsdoelstellingen van dit onderzoek zijn:
Het beoordelen van de werkzaamheid van OV101 ten opzichte van placebo:
met betrekking tot de duur van het inslapen (latency of sleep onset, LSO),
efficiëntie van slaap en slapen overdag, beoordeeld aan de hand van actigrafie.
op het gebied van communicatie, socialisering, vaardigheden voor het
dagelijks leven, motorische functie en onaangepast gedrag, beoordeeld aan de
hand van de Vineland Adaptive Behavior Scale, 3e editie (VABS 3).
op basis van de Clinical Global Impressions-Improvement-Angelman syndrome
(CGI-I-AS)-score.
Het beoordelen van de relatie van de CGI-S-AS Symptoms Overall- en
CGI-S-AS-domeinen op baseline met CGI-I-AS in week 12.

Tertiaire doelstellingen:
De tertiaire werkzaamheidsdoelstellingen van dit onderzoek zijn het beoordelen
van de werkzaamheid van OV101 ten opzichte van placebo:
* met betrekking tot de totale slaaptijd en de totale activiteit, beoordeeld
met behulp van actigrafie
* op basis van gegevens uit het slaapdagboek (gemeld door mantelzorger)
* op basis van de Children*s Sleep Habits Questionnaire (CSHQ)
* op basis van de Pediatric Quality of Life Inventory* (Peds QL*) (modules voor
hersenverlamming, multidimensionale vermoeidheid en impact op familie).

Farmacokinetische doelstellingen:
De farmacokinetische (PK) doelstellingen van dit onderzoek zijn het maken van
een inschatting van de systemische plasmablootstelling aan OV101 (maximale
plasmaconcentratie [Cmax] en gebied onder de concentratietijdkromme [AUC]) na
een enkele orale dosis aan de hand van beperkte monstername en een
populatie-PK-benadering. Daarnaast is het doel om de geschatte PK-parameters te
beoordelen in het kader van een gevalideerd, fysiologisch gebaseerd PK
(PBPK)-model voor de pediatrische onderzoekspopulatie van 2 tot 12 jaar oud.

Veiligheidsdoelstellingen:
De veiligheidsdoelstellingen van dit onderzoek zijn het beoordelen van de
veiligheid en verdraagbaarheid van OV101 bij proefpersonen van 2 tot 12 jaar
oud, waaronder gegevens uit dagboeken over epileptische aanvallen en
beoordeling van suïcidaliteit.

Onderzoeksopzet:
Het onderzoek bestaat uit een keuringsperiode in de 28 dagen voorafgaand aan
dag 1; een bezoek op dag 1 voor baselinebeoordelingen, de eerste dosis
onderzoeksmiddel en kleine bloedafname; volgende doses van het onderzoeksmiddel
worden elke avond ongeveer 30 minuten voor bedtijd ingenomen gedurende 12 weken
beginnend op dag 2; en onderzoeksbezoeken voor werkzaamheids en
veiligheidsbeoordelingen gedurende een behandelperiode van 12 weken. Na het
baselinebezoek zijn er bezoeken aan de onderzoekslocatie in week 6 en week 12
(einde behandeling. Voor de veiligheid worden er telefoongesprekken gehouden op
het moment dat de dosis van het onderzoeksmiddel wordt verhoogd (dag 6 en dag
11). Tenzij een proefpersoon besluit om mee te doen aan het open-label
vervolgonderzoek ELARA vindt er een telefoongesprek voor de veiligheid plaats
bij het einde van het onderzoek ongeveer 2 weken na de laatste dosis
onderzoeksmiddel ter beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid
gerelateerd aan het stoppen van de behandeling. Voor proefpersonen die in
aanmerking komen voor deelname aan het ELARA-onderzoek en dit ook willen, is
het EOT-bezoek van NEPTUNE hun EOS-bezoek van NEPTUNE. De totale duur van het
onderzoek voor een proefpersoon is ongeveer 18 weken.

Willekeurige toewijzing van proefpersonen voor werkzaamheidsbeoordeling (aan
een behandeling met ofwel OV101 ofwel placebo in een verhouding van 1:1) wordt
gestratificeerd op basis van leeftijd op het moment van baseline voor alle
onderzoekslocaties, met een maximum van 12 proefpersonen per onderzoekslocatie.
De randomisatie wordt opgedeeld in de volgende strata: 9 tot en met 12 jaar en
4 tot en met 8 jaar, met ten minste 24 proefpersonen per stratum. Er worden
maximaal 5 proefpersonen van 2 tot en met 3 jaar ingeschreven alleen voor
veiligheids- en PBPK-beoordelingen, en zij worden toegewezen aan een
behandeling met OV101. Binnen de leeftijdsgroep wordt de dosering toegewezen op
basis van het lichaamsgewicht bij keuring.
Voor iedere proefpersoon worden de keuringsbeoordelingen afgerond in de 28
dagen voorafgaand aan dag 1 (baseline). Op dag 1 krijgt iedere proefpersoon die
aan alle geschiktheidscriteria voldoet de eerste toegewezen doordrukstrips met
capsules onderzoeksmiddel volgens de behandelcode. Dit is voldoende tot het
bezoek in week 6. Het onderzoeksmiddel wordt op een vergelijkbare manier
uitgereikt tijdens het bezoek in week 6. Mantelzorgers/LAR*s krijgen een extra
doordrukstrip voor het geval een onderzoeksbezoek onverwacht wordt uitgesteld.

Op dag 1 nemen proefpersonen hun eerste dosis onderzoeksmiddel overdag in op de
onderzoekslocatie en wordt bloed afgenomen 45 minuten ± 15 minuten, 90 minuten
± 15 minuten en 4 uur ± 30 minuten na de toediening om de OV101-concentraties
te bepalen (kleine afname voor populatie-PK-modellering). Proefpersonen nemen
alle daaropvolgende doses ongeveer 30 minuten voor ze naar verwachting naar bed
gaan in, te beginnen op de avond van dag 2.

Elke dosis onderzoeksmiddel voor de proefpersoon (OV101 of placebo) wordt
aangepast ten opzichte van de startdosis tot de onderhoudsdosis volgens het
titratieschema, zoals te verdragen door de proefpersoon. Op dag 1 tot en met 5
krijgt iedere proefpersoon de startdosis. Op dag 6 wordt iedere proefpersoon
verhoogd naar de onderhoudsdosis. Telefoongesprekken ter beoordeling van de
verdraagbaarheid vinden plaats op dag 6 en dag 11. De onderhoudsdosis wordt
vastgesteld op basis van het gewicht van de proefpersoon bij de keuring en
wordt voortgezet tot EOT.
Het naar beneden aanpassen van de dosis kan worden toegestaan als er zorgen
zijn met betrekking tot de verdraagbaarheid van OV101. Ongeplande bezoeken aan
de onderzoekslocatie zijn op elk moment optioneel om de verdraagbaarheid te
bevestigen.

Toewijzing van de proefpersoon aan de behandeling is gestratificeerd en
gestadieerd op leeftijd en wordt gemedieerd door een onafhankelijke
gegevensbewakingscommissie (Independent Data Monitoring Committee, IDMC).
Proefpersonen die 9 tot 12 jaar oud zijn op baseline, beginnen het eerst met de
behandeling. De eerste deelnemende, gerandomiseerde proefpersonen worden
gebruikt om ten minste 3 beoordeelbare PK-monsters voor OV101 te verzamelen in
elke leeftijdsgroep voor de werkzaamheid. Deze proefpersonen worden *sentry-
proefpersonen* genoemd. Een leeftijdscohort mag niet met de behandeling
beginnen zonder dat de IDMC de verdraagbaarheid en PK bij de *sentry-
proefpersonen* heeft beoordeeld bij het eerdere, oudere cohort. De
verdraagbaarheidsbeoordeling van de *sentry-proefpersonen* op dag 11, 5 dagen
na de start van de onderhoudsdosis, wordt ter beoordeling doorgestuurd naar de
IDMC als geblindeerde gegevens. Als de IDMC van mening is dat de
verdraagbaarheid en PK aanvaardbaar zijn, mogen proefpersonen die op baseline 4
tot 8 jaar oud waren, beginnen met de behandeling (de start van de behandeling
in de leeftijdsgroep van 9 tot 12 jaar gaat door tijdens de beoordeling). Op
een vergelijkbare manier mogen proefpersonen die op baseline 2 tot 3 jaar oud
waren, beginnen met de behandeling zodra de IDMC de verdraagbaarheid bij de
'sentry-proefpersonen' van 4 tot 8 jaar oud heeft beoordeeld en goedgekeurd (de
start van de behandeling in de leeftijdsgroep van 4 tot 8 jaar gaat door
tijdens de beoordeling).

De LAR*s/mantelzorgers vullen namens de proefpersonen slaapdagboeken in voor de
perioden waarin de proefpersoon volgens planning de actigraaf draagt. Tijdens
het keuringsbezoek krijgt iedere proefpersoon een actigraaf, zodat er
actigrafische gegevens verzameld kunnen worden gedurende 7 opeenvolgende dagen
voordat ze moeten reizen voor het baselinebezoek. In de keuringsperiode van 28
dagen kunnen proefpersonen 3 pogingen doen om de actigraaf te dragen gedurende
ten minste 7 opeenvolgende dagen. Proefpersonen worden uitgesloten van deelname
nadat de pogingen om de actigraaf gedurende 7 opeenvolgende dagen te dragen 3
keer mislukt zijn. Actigrafiegegevens die zijn verzameld tijdens de eerste
periode van 7 opeenvolgende dagen, waarvan 2 weekenddagen tijdens de keuring,
worden gebruikt als actigrafiebeoordeling op baseline. In deze 7 opeenvolgende
dagen dienen 2 opeenvolgende weekenddagen te zitten en dit mogen geen reisdagen
zijn. De actigraaf moet gedurende maximaal 14 dagen gedragen worden voorafgaand
aan de reis naar de geplande bezoeken aan de onderzoekslocatie in week 6 en
week 12 om zo gegevens te verzamelen van ten minste 7 opeenvolgende dagen,
waaronder 2 opeenvolgende weekenddagen. Als de proefpersoon een extra poging
nodig heeft om de actigraaf 7 opeenvolgende dagen (waaronder 2 opeenvolgende
weekenddagen) te dragen na het bezoek in week 6, krijgt de proefpersoon een
actigraaf die gedurende 7 dagen na week 6 gedragen moet worden.
De LAR/mantelzorger vult namens de proefpersoon papieren dagboeken over
epileptische aanvallen in tijdens het gehele onderzoek, vanaf uitgifte ervan
tijdens de keuring (en bij onderzoeksbezoeken) tot en met week 12 (EOT).
Veiligheidsinformatie wordt verzameld tijdens telefoongesprekken op dag 6 en
dag 11 en tijdens het EOS-bezoek, evenals tijdens elk bezoek aan de
onderzoekslocatie. De LAR/mantelzorger van iedere proefpersoon wordt gevraagd
contact op te nemen met het onderzoekscentrum als de proefpersoon een
bijwerking krijgt, niet in staat is het onderzoeksmiddel in te nemen zoals
voorgeschreven of het niet verdraagt de actigraaf te dragen.
Naar het oordeel van de onderzoeker kunnen proefpersonen tijdens het gehele
onderzoek ook beoordeeld worden bij ongeplande bezoeken aan de kliniek in
verband met de veiligheid van de proefpersoon. Tijdens ongeplande bezoeken
krijgen proefpersonen vragen over bijwerkingen en veranderingen in
gelijktijdige medicatie en worden ze beoordeeld op suïcidaliteit.
Laboratoriumbepalingen voor de beoordeling van de veiligheid kunnen uitgevoerd
worden. Een periodieke tussentijdse beoordeling van veiligheidsgegevens wordt
uitgevoerd door de IDMC en maakt deel uit van gebruikelijke activiteiten op het
gebied van geneesmiddelenbewaking.

Geschatte duur van het onderzoek:
Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, worden er keuringsbeoordelingen
uitgevoerd in de 4 weken voorafgaand aan baseline, direct gevolgd door
behandeling gedurende 12 weken en een follow upperiode van 2 weken (voor
proefpersonen die niet meedoen aan het ELARA-onderzoek). Dit komt neer op een
maximale deelnameduur van 18 weken voor afzonderlijke proefpersonen. Voor elke
proefpersoon zijn er vier onderzoeksbezoeken gepland.
Voor proefpersonen die ervoor kiezen mee te doen aan het open-label
vervolgonderzoek ELARA valt het EOT-bezoek van NEPTUNE samen met het
baselinebezoek voor ELARA en zijn er slechts 3 geplande bezoeken aan de
onderzoekslocatie. Voor NEPTUNE-proefpersonen die meedoen aan ELARA vindt het
EOS-bezoek dat ongeveer 2 weken na het EOT-bezoek gepland staat alleen plaats
tijdens het ELARA-onderzoek.

De dosering van het onderzoeksmiddel wordt toegewezen op basis van het lichaamsgewicht tijdens het keuringsbezoek. Het onderzoeksmiddel wordt volgens tabel 1 getitreerd van de startdosis naar de onderhoudsdosis. Als een proefpersoon bij randomisatie op dag 1 wordt toegewezen aan placebo, komt het aantal capsules per dosis overeen met het aantal OV101-capsules voor een proefpersoon van hetzelfde gewicht. De toediening begint met de startdosis gedurende de eerste 5 dagen. Op dag 6 wordt de verdraagbaarheid beoordeeld door de onderzoeker. Als er geen zorgen bestaan over de verdraagbaarheid (bijv. erge slaperigheid, duizeligheid, braken, negatieve gedragsveranderingen) en er door de LAR/zorgverlener of de onderzoeker geen bijwerking die te maken heeft met het onderzoeksmiddel is gezien sinds dag 1, wordt de dosis OV101 verhoogd naar de onderhoudsdosis voor de duur van het onderzoek. De onderhoudsdosis die is vastgesteld bij de keuring blijft gelijk gedurende het onderzoek. Als er zorgen over de verdraagbaarheid worden waargenomen op dag 6, stopt de proefpersoon met het onderzoeksmiddel. De onderhoudsdosis van de proefpersoon gedurende het onderzoek wordt vastgesteld op basis van het gewicht van de proefpersoon bij het keuringsbezoek en de proefpersoon moet de onderhoudsdosis blijven innemen vanaf de beoordeling op dag 6 tot EOS. Verdraagbaarheid wordt opnieuw beoordeeld tijdens het telefoongesprek op dag 11 wanneer de proefpersoon de onderhoudsdosis inneemt. De onderzoeker kan verlaging van de dosis met 1 capsule starten op dag 11 (tabel 2) op basis van de beoordelingen van de onderzoeker van de verdraagbaarheid en bijwerkingen of medische noodzaak. Als de verlaagde dosis wordt ingesteld, moet de onderzoeker de verdraagbaarheid met het aangepaste dosisregime opnieuw beoordelen binnen 3 dagen na de dosisverandering. Er mogen geen verdere veranderingen in het dosisregime worden aangebracht na dag 15. Als de verdraagbaarheid niet aanvaardbaar is op een ander moment tijdens de 12 weken behandeling, dient de onderzoeker de situatie te bespreken met de medische monitor of zijn/haar vertegenwoordiger. Alle gevallen van ondraaglijkheid moeten worden vastgelegd als bijwerking. De dagelijkse dosis mag voor geen van de proefpersonen lager zijn dan de verlaagde onderhoudsdosis die aangegeven staat in tabel 2. Als een proefpersoon de verlaagde onderhoudsdosis niet kan verdragen, moet die proefpersoon stoppen met de behandeling. Alle dosisaanpassingen of veranderingen in de doseringen moeten vastgelegd worden in het elektronische >case report form> en motivering ter onderbouwing moet worden vastgelegd in het medische dossier of in een ander geschikt brondocument.

OV101 is bij volwassen en adolescente proefpersonen met AS onderzocht. In dit
onderzoek werden 58 patiënten eenmaal daags (15 mg tegen bedtijd) of tweemaal
daags (10 mg in de ochtend, 15 mg tegen bedtijd) behandeld met OV101 en werden
29 patiënten behandeld met een placebo. De bijwerkingen die vaak (bij 10 of
meer op de 100 deelnemers) werden waargenomen bij alle proefpersonen die OV101
kregen, waren:
* Maag-darmkanaal * overgeven, misselijkheid (het gevoel hebben te moeten
overgeven), diarree, verminderde eetlust
* Gedrag * somnolentie (slaperigheid), prikkelbaarheid, agressie
* Neurologisch * epileptische aanval
* Overig * pyrexie (koorts), nasofaryngitis (loopneus, keelpijn), infectie van
de bovenste luchtwegen (verkoudheid), huiduitslag


OV101 is eerder getest bij meer dan 3.396 proefpersonen. Dit gebeurde in een
dosis van 5 tot 20 mg in 3 andere onderzoeken voor deelnemers met insomnia
(slaapprobleem). De bijwerkingen die bij de dosis van 15 mg vaak (bij 2 op de
100 deelnemers) werden waargenomen zijn:
* Duizeligheid
* Somnolentie (Sslaperigheid)
* Misselijkheid
* Overgeven
* Hoofdpijn

Bloedafname
Het afnemen van bloed kan soms pijn/ongemak veroorzaken op de plaats waar het
bloed wordt afgenomen, inclusief blauwe plekken, bloedingen, (soms) een licht
gevoel in het hoofd (soms) en zelden infectie of flauwvallen (zelden). Tijdens
het gehele onderzoek wordt ongeveer 37 ml bloed afgenomen.

Vragenlijsten over welzijn en gedrag van het kind:
Sommige vragen in deze vragenlijsten kunnen leed angst veroorzaken bij de
ouder/verzorger of maken dat deze zich ongemakkelijk voelt.