Primair:Het onderzoeken van verandering in 24-uurs natriumexcretie tijdens de behandeling met dapagliflozin, tussen de uitgangswaarde (gemiddelde van dag *3 tot dag *1) en het gemiddelde van dag 2 tot 4 per onderzoekgroep, bij patiënten met diabetes…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
- Nieraandoeningen (excl. nefropathieën)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Gemiddelde verandering in 24-uurs natriumexcretie van gemiddelde uitgangswaarde
tot de gemiddelde waarden op dag 2 tot 4, per onderzoeksgroep.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten die per onderzoeksgroep tijdens of na de behandeling
met dapagliflozin dienen te worden geëvalueerd, zijn de volgende:
• Gemiddelde verandering in 24-uurs natriumexcretie van gemiddelde
uitgangswaarden tot gemiddelde waarden aan het einde van behandeling (dag 12
tot 14); en van gemiddelde waarden aan het einde van behandeling (dag 12 tot
14) tot gemiddelde waarden tijdens opvolging (dag 15 tot 17).
• Gemiddelde verandering in 24-uurs glucose-excretie van gemiddelde
uitgangswaarden tot gemiddelde waarden op dag 2 tot 4; van gemiddelde
uitgangswaarden tot gemiddelde waarden aan het einde van behandeling (dag 12
tot 14); en van gemiddelde waarden aan het einde van behandeling (dag 12 tot
14) tot gemiddelde waarden tijdens opvolging (dag 15 tot 17).
• Veranderingen in gemiddelde 24-uurs systolische bloeddruk van uitgangswaarde
tot dag 4; van uitgangswaarde tot einde van behandeling (dag 13); en van einde
van behandeling (dag 13) tot einde van opvolging (dag 18).
• Verandering in plasmavolume, van uitgangswaarde tot dag 4; van uitgangswaarde
tot einde van behandeling (dag 14); en van einde van behandeling (dag 14) tot
einde van opvolging (Dag 18).
• Verandering in extracellulair volume, van uitgangswaarde tot dag 4; van
uitgangswaarde tot einde van behandeling (dag 14); en van einde van behandeling
(dag 14) tot einde van opvolging (Dag 18).
• Farmacokinetiek van dapagliflozin op dag 4 en dag 14.
• Gemiddelde verandering van gemiddelde 24-uurs UACR, van gemiddelde
uitgangswaarde tot dag 4; van gemiddelde uitgangswaarden tot gemiddelde waarden
aan het einde van behandeling (dag 12 tot 14).
Achtergrond van het onderzoek
T2DM wordt geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit
en mortaliteit en nierfalen.
Het cardiovasculaire voordeel van SGLT2 remming werd aangetoond in de EMPA-REG
studie door het tonen van een verlaging van de primaire samengestelde
cardiovasculaire uitkomst en van overlijden in de actieve empagliflozin
behandeling groep.
Er is ook een groeiende hoeveelheid bewijsmateriaal waaruit blijkt dat SGLT2
inhibitie nefroprotectief is.
Post-hoc analyse van dapagliflozin in fase II en fase III-studies hebben
aangetoond in T2DM patiënten met matige nierinsufficiëntie bovenop het
renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) blokkade dat dit leidt tot een
afname van ongeveer 40% in albuminurie en stabilisatie van eGFR daling
gedurende maximaal 1 en 2 jaar.
Na een aanvankelijke daling in eGFR, was de nierfunctie stabiel, terwijl er een
voortdurende afname in EGFR werd waargenomen bij de placebogroep.
In een andere studie met de SGLT2 inhibitor empagliflozin, werd 38%, 44% en
55% risicovermindering gevonden in respectievelijk het ontstaan van
macroalbuminurie, een verdubbeling van het serum creatinine en start van de
dialysebehandeling.
Bovendien was de totale risico vermindering in cardiovasculaire sterfte 22% bij
patiënten met chronische nierziekte (CKD) 3 (GFR 30-59 ml / min).
Dit nefroprotectief effect wordt verondersteld te worden bereikt door
mechanismen onafhankelijk van bloedglucose reductie zoals door verminderde
intra-glomerulaire druk door een verbeterde tubuloglomerular
feedbackmechanisme, verminderde glucose en natriumtransport
over de proximale tubuluscellen, toegenomen natriurese, en verminderde
systemische bloeddruk.
Omdat de natrium / volume gerelateerde effecten worden verondersteld om
onafhankelijk van HbA1c afname te zijn
zal dit onderzoek plaatsvinden bij patienten met en zonder T2DM.
Zie protocol V5.0
Doel van het onderzoek
Primair:
Het onderzoeken van verandering in 24-uurs natriumexcretie tijdens de
behandeling met dapagliflozin, tussen de uitgangswaarde (gemiddelde van dag *3
tot dag *1) en het gemiddelde van dag 2 tot 4 per onderzoekgroep, bij patiënten
met diabetes mellitus type 2 (T2DM) met normale of verstoorde nierfunctie en
mensen zonder diabetes met verstoorde nierfunctie.
Secundair:
De secundaire doelstellingen die per onderzoeksgroep tijdens of na de
behandeling met dapagliflozin dienen te worden geëvalueerd, zijn de volgende:
• Het evalueren van de verandering in 24-uurs natriumexcretie tijdens de
behandeling met dapagliflozin, van de uitgangswaarde tot einde van behandeling
en gedurende opvolging.
• Het evalueren van de verandering in 24-uurs glucose-excretie.
• Het evalueren van de verandering in de gemiddelde 24-uurs systolische
bloeddruk.
• Het evalueren van de verandering in plasmavolume.
• Het evalueren van de verandering in extracellulair volume.
• Het evalueren van de farmacokinetiek van dapagliflozin.
• Het evalueren van de verandering in 24-uurs urinealbumine: creatinine-ratio
(UACR).
Verkennend:
De verkennende doelstellingen die per onderzoeksgroep tijdens of na de
behandeling met dapagliflozin dienen te worden geëvalueerd, zijn de volgende:
• Het beoordelen van de verandering in de ratio dag (06.00 - 22.00 uur) : nacht
(22.00 - 06.00 uur) van systolische bloeddruk.
• Het beoordelen van het volgende:
- Hormonen van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
(plasma-/urinerenine, urine-aldosteron, plasma-angiotensine II [AngII],
urine-angiotensinogeen [uAngiotensinogeen]).
- N-terminaal pro B-type-natriuretisch peptide (NT-proBNP) en
B-type-natriuretisch peptide (BNP).
- Urinaire adenosine.
- Plasmacopeptine.
• Het evalueren van de verandering in 24-uurs urinevolume, urinezuur,
creatinine, cortisol, isoprostanen en elektrolyten.
• Het evalueren van de veranderingen in serum-/plasmabiomarkers van
metabolisme, nier- en cardiovasculaire functie, elektrolyten, urinezuur en
hematocriet.
• Het evalueren van veranderingen in lichaamsgewicht.
• Het evalueren van veranderingen in gecalculeerde elektrolytconcentraties in
intracellulaire rode bloedcellen.
• Het evalueren van veranderingen in intracellulair volume
• Het evalueren van veranderingen in totaal hoeveelheid water in het lichaam
• Het beoordelen van veranderingen in extracellulair volume en intracellulair
volume gedurende 4 uur na twee weken dapagliflozin behandeling in relatie tot
farmacokinetische metingen
• Het verzamelen van monsters voor analyse van urine exosomen, verkregen uit de
24-uurs urine verzameling, om veranderingen in specifieke transporters voor
opgeloste stoffen aanwezig in exosomen te analyseren en te testen voor
veranderingen in de fosforylatie status van deze transporters.
• Het verzamelen van data aangaande lichaamsopbouw analyse voor latere
verkennende analyse.
• Het verzamelen van serum-/plasmamonsters voor latere verkennende analyse van
metabolische, cardiovasculaire en renale biomarkers.
• Het verzamelen van 24-uurs urinemonsters voor latere verkennende analyse van
metabolische, cardiovasculaire en renale biomarkers.
• Het verzamelen van monsters voor analyse van urinair exosoom, verkregen uit
monsters van 24-uurs urineverzameling, voor veranderingen in specifiek
aanwezige solute carriers in het exosoom, en om op veranderingen te testen in
de fosforylerende staat.
Veiligheid:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van dapagliflozin in elk
van de doelpopulaties van patiënten.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, mechanistisch onderzoek met drie groepen ter evaluatie
van de natriuretische werking van de behandeling met 2 weken dapagliflozin bij
patiënten met T2DM met normale of verstoorde nierfunctie en patiënten zonder
diabetes met verstoorde nierfunctie. De onderzoekspopulatie zal bestaan uit 3
groepen patiënten, zoals hieronder beschreven onder Populatie. De maximale duur
van het onderzoek is 62 dagen, inclusief de toegestane vensters voor het
onderzoek (±1 dag voor dag -6 en voor bezoek 7 op dag 13). Het onderzoek omvat
een periode van 6 weken screening en aanloop. De inloopperiode duurt altijd 6
dagen(dag -6 tot dag -1) voor patienten zonder insuline (Groep 2 en 3); echter
voor patienten met insuline (Groep 1) kan de toegangsperiode langer zijn (dag
-20 tot dag -1).Patiënten op insuline kunnen een langere inloopperiode vereisen
om hun insulinebehoeften aan te passen aan de calorische waarde van de voedsel
boxen, indien nodig. Het is echter niet verplicht voor de patiënt op insuline
om gebruik te maken van de volledige verlengde inloopperiode. Gebaseerd op de
mening van de onderzoeker kan de inloopperiode worden ingekort zodra elke
patiënt (op insuline) voldoende tijd heeft gehad om zich aan te passen aan de
voedsel boxen, en er is bepaald dat de insulinebehoeften van de patiënt
voldoende is gestabiliseerd om door te gaan met de studie. De studie zal
daarna een behandelingsperiode van 2 weken (dag 1 tot dag 14) en 5 dagen
vervolgperiode (dag 15 tot dag 19) bevatten. Patiënten consumeren voedsel van
gestandaardiseerde voedselboxen (met een natriumgehalte van 150 mmol) beginnend
op Dag -6 (patiënten zonder insuline) of op zijn vroegst op dag -20 (patiënten
met insuline) uit de studie tot dag 18 (inclusief). Verkiesbaarheid wordt op
dag -1 bevestigd op basis van 24-urinemetingen uitgevoerd op dagen -3 en -2
(stabiele natriumuitscheiding in de urine op 2 opeenvolgende metingen van
urine-uitscheiding van 24 uur, dwz <20% verschil tussen dagen -3 en -2). In
aanmerking komende patiënten zullen ontvangen dapagliflozine 10 mg tabletten
eenmaal daags gedurende 14 ± 1 dagen vanaf de dag 1. Dit zal worden gevolgd
door een follow-up periode van 5 dagen. Patiënten zullen voedsel tot zich nemen
uit gestandaardiseerde voedsel dozen van dag *6 (patiënten zonder insuline) of
van dag -20 (patiënten met insuline) van het onderzoek tot en met dag 18.
Geschiktheid wordt bevestigd op dag *1, op basis van 24-uurs urinebeoordeling
uitgevoerd op dag *3 en dag *2 (stabiele urinaire natriumexcretie bij 2
opeenvolgende 24-uurs urinenatriumexcretiemetingen, d.w.z. <20% verschil tussen
dag *3 en dag *2). In aanmerking komende patiënten zullen eenmaal daags 10 mg
dapagliflozin ontvangen in tabletvorm, gedurende 14 dagen vanaf dag 1. Dit
wordt gevolgd door een opvolgingsperiode van 5 dagen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen dapagliflozin 10 mg tabletten per dag ontvangen voor een totale periode van 13-15 dagen. Deze dosis is de aanbevolen dosis voor monotherapie en voor de add-on combinatietherapie met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen waaronder insuline om de glykemische controle in T2DM te verbeteren.
Inschatting van belasting en risico
Nadelen van deelname aan het onderzoek kunnen zijn de mogelijke bijwerkingen
van dapagliflozin (zoals hierboven beschreven).
Tijdens de procedures bloedplasma meting. Hier kan de patient enige hinder van
ervaren en deze procedures kunnen af en toe leiden tot blauwe plekken of
irritatie van de aders. Ook is in sommige mensen een allergische reactie
ontstaan als gevolg van de injectie. Deze effecten trekken normaal gesproken in
een paar dagen volledig weg.
Publiek
Forskargatan 18
Södertälje SE-15185
SE
Wetenschappelijk
Forskargatan 18
Södertälje SE-15185
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Gebaseerd op protocol amendment 5.0, 1. In de groepen met diabetes: een
diagnose van T2DM met geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >=6,5% (>=48 mmol/mol)
en <10% (<86 mmol/mol); en eGFR (CKD-EPI) tussen >=25 en <=50 ml/min/1,73 m2 of
tussen >90 en <=130 ml/min/1,73 m2 voor patienten van 59 of jonger, tussen de
>85 en <=130 mL/min/1.73m2 voor patienten van 60 tot 69, en tussen de >75 and
<=130 mL/min/1.73m2 voor patienten van 70 jaar en ouder tijdens het
screeningbezoek (bezoek 1)., 2. In de groepen zonder diabetes: HbA1c <6,5% (<48
mmol/mol) en een eGFR (CKD-EPI) tussen >=25 en <=50 ml/min/1,73 m2 tijdens het
screeningbezoek (bezoek 1)., 3. Patiëntspecifieke, optimale antihypertensieve
dosis van een angiotensinereceptorblokker (ARB) (naar het oordeel van de
onderzoeker) gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan bezoek 4 (dag 1)., 4.
In de groep 2 met diabetes: een gepaste stabiele dosis metformine, sulfonylurea
of metformine+sulfonylurea als antidiabetesbehandeling gedurende de laatste 12
weken voorafgaand aan (bezoek 4, dag 1)., 5. In diabetici met verminderde
nierfunctie (Groep 1) een stabiele insulinedosering (intermediair, langwerkend,
vooraf gemengde
insuline, basale bolusinsuline) gedurende de laatste 12 weken voorafgaand aan
bezoek 4 (dag 1), beoordeeld door de onderzoeker. Metformine of sulfonylureum,
of metformine + sulfonylureum samen met insuline zou worden geaccepteerd, maar
is dat niet verplicht. Indien gebruikt, is een stabiele dosis metformine of
sulfonylureum, of metformine + sulfonylureum als antidiabetica therapie voor de
laatste 12 weken voorafgaand aan bezoek 4 (dag 1) nodig., 6. Stabiele urinaire
natriumexcretie in 2 opeenvolgende 24-uurs urinenatriumexcretiemetingen (<20%
verschil tussen dag *3 en dag *2)., voor een uitgebreide beschrijving van de
inclusie criteria, zie protocol paragraaf 4.1
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Studie-gerelateerd:
1. Eerdere deelname in het huidige onderzoek of deelname aan een andere
klinisch onderzoek met een te onderzoeken product gedurende de laatste 6
maanden (vanaf bezoek 1, dag -28 tot en met dag -8).
2. Betrokkenheid bij de planning en uitvoering van het onderzoek (Geldt voor
zowel AstraZeneca personeel en het personeel van de leverancier van derden of
van de onderzoek sites).
3. Overgevoeligheid voor dapagliflozin, indocyanine groen, natrium iodide of
jodium, of patienten die indocyanine groen slecht hebben getolereerd in het
verleden.
4. Pacemaker of andere geimplanteerde elektronische apparatuur.
5. Zwangerschap
6. Borstvoeding, Algemene gezondheid gerelateerd:
7. Bekende klinisch significante ziekte of aandoening of klinisch relevante
abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek, klinische chemie, hematologie
en urineonderzoek; of instabiele of snel vorderende nierziekte; of een andere
aandoening of kleine medische klacht die, naar de mening van de onderzoeker,
ofwel de patient in gevaar kan brengen door deelname aan het onderzoek, of de
resultaten kunnen beinvloeden, of het vermogen van de patiënt om deel te nemen
aan de studie en voldoen aan onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
8. diagnose met Diabetes Mellitus type 1
9. Hyperthyreoïdie of autonome schildklier adenomen.
10. abnormale vitale functies, na 10 minuten liggende rust, gedefinieerd als
een van de volgende (bezoek 1):
- systolische bloeddruk boven 180 mmHg.
- Diastolische bloeddruk boven 110 mmHg
- hartslag van <50 slagen per minuut of >100 slagen per minuut
11. een van de volgende cardiovasculaire-/vaatziekten binnen 3 maanden
voorafgaand aan de ondertekening van het consent formulier op bezoek 1, zoals
vastgesteld door de onderzoeker:
hartinfarct, hartoperatie of revascularisatie (coronary artery bypass graft
[CABG] / PTCA), instabiele angina pectoris, instabiele hartfalen, hartfalen New
York Heart Association klasse IV, Transient ischemic attack of significante
cerebrovasculaire aandoeningen, een instabiele of niet eerder gediagnosticeerde
aritmie.
12. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C).
13. aanhoudend gewichtsverlies dieet (hypocalorisch dieet) of het gebruik van
gewichtsverliezende middelen, tenzij het dieet of de behandeling is gestopt ten
minste 3 maanden voor het Screening bezoek, om er zeker van te zijn dat de
patient een stabiel lichaamsgewicht heeft met een variabiliteit van> 3 kg
tijdens de 3 maanden voor het Screening bezoek., Nierfalen gerelateerd:
14. symptomen/klachten die duiden op neurogene blaas en/of onvolledige ledeging
van de blaas.
15. geschiedenis met blaaskanker
16. gediagnosticeerd met polycysteuze nierziekte.
17. Geschiedenis of huidige klachten met lupus nefritis (nierontsteking)
18. Albumine-excretie> 1000 mg / g per dag bij het Screening bezoek op basis
van spot urinemonster (kwantitatieve beoordeling)., Voor verdere details, zie
protocol v5.0 paragraaf 4.2.1
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-002961-79-NL |
| CCMO | NL59193.028.17 |