Fase II studie INSPIRE: Ipilimumab met Nivolumab in moleculair geselecteerde patiënten met castratie-resistent prostaatkanker

Immunotherapie is een veelbelovende nieuwe behandelingsmodaliteit waarbij
middelen worden gebruikt die regulerende immuun-checkpoints remmen (blokkade
van immuun-checkpoint, [ICB]) of co-stimulerende checkpoints stimuleren.
Monotherapie ICB is slechts beperkt succesvol gebleken bij patiënten met
uitgezaaide castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC), waarbij slechts een
minderheid van de patiënten baat heeft bij de therapie. Ipilimumab, een
CTLA-4-remmer, toont activiteit bij slechts een subgroep van patiënten in zowel
de pre-chemotherapie (CA184-095) als post-chemotherapie (CA184-043) setting.
Bij de anti-PD-1 / PD-L1-remmers waren er in het nivolumab-cohort van het fase
1-onderzoek CA209-003 17 patiënten met gevorderde CRPC, waarvan 13 evalueerbaar
waren voor radiografische respons, allen zonder waargenomen activiteit. Een
tussentijd rapport van het fase 2 Keynote-199-onderzoek met pembrolizumab als
monotherapie ICB voor 198 patiënten met meetbare ziekte, met en zonder
PD-L1-expressie, toonde een algehele ORR van 5% met 2 CR en 7 PR. 20% van de
patiënten in alle drie de cohorten vertoonde een klinisch significante ziekte
controle ratio (DCR) van ten minste 6 maanden. Het is duidelijk geworden dat
monotherapie ICB in een niet voorgeselecteerde populatie te weinig reacties
oplevert. Alternatieve strategieën voor succesvolle implementatie van ICB zijn
nodig bij dit type kanker.
Gecombineerde ICB met anti-PD-1 en CTLA-4 heeft eerder bewezen de
responspercentages te verhogen, maar dit ging ten koste van substantiële
behandeling gerelateerde bijwerkingen (TRAE). Dit was bijvoorbeeld te zien in
de fase II Checkmate-650-studie met nivolumab in combinatie met ipilimumab.
Hier werd een niet voorgeselecteerde populatie van mCRPC-patiënten behandeld
met Nivolumab 1 mg / kg en Ipilimumab 3 mg / kg Q3W voor 4 doses, gevolgd door
een onderhoudsdosis van Nivolumab 480 mg Q4W. Gunstige reacties werden
waargenomen bij 18% van de patiënten, maar dit regime bleek te toxisch voor
verdere ontwikkeling, met slechts 29% die alle vier de combinaties kreeg
vanwege stopzetting wegens toxiciteit bij 43 van de 90 patiënten (48%). Een
recente studie bij 15 patiënten met mCRPC die een Q3W-regime van 3 mg / kg
nivolumab en 1 mg / kg ipilimumab testte, toonde een gunstiger
toxiciteitsprofiel. Dit lijkt dan ook een klinisch haalbaar protocol te zijn in
een mCRPC-patiëntenpopulatie.

In eerder werk hebben we beoordeeld welke histopathologische en moleculaire
kenmerken mogelijk kunnen worden gebruikt om te selecteren voor degenen die
vatbaar zijn voor ICB. Unsupervised clustering van genomische aberraties uit
whole genome-sequencing data van 197 patiënten werd gebruikt om 3 verschillende
immunogene clusters van mCRPC te definiëren A) MSI-signatuur met een hoge
tumor-mutatielast; B) BRCA-profiel met veel deleties en een meer dan gemiddelde
mutatielast; C) tandem duplicaties.
Onze whole genome sequencing data kon gebruikt worden om de classificatie en
stratificatie van moleculaire patiënten te valideren. Daarnaast hebben we met
multiplex immunohistochemie aangetoond dat de aanwezigheid van
tumorinfiltrerende T-cellen (CD4 / CD8 cytotoxische T-cellen) geassocieerd is
met een verhoogde neo-antigeenbelasting door MSI of andere genomische
afwijkingen. Onze data geven aan dat ± 25% van de mCRPC-patiënten ideale
kandidaten zouden zijn voor met biomarker verrijkte immunotherapieonderzoeken
met combinatie-ICB.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513186-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Hoofddoel:
Het evalueren van de werkzaamheid van nivolumab in combinatie met ipilimumab
bij moleculair voorgeselecteerde patiënten met uitgezaaide castratie-resistente
prostaatkanker. Gevoelige patiënten worden geselecteerd op MMRd / hoge
mutatiegraad / BRCA-profiel / tandem duplicator-fenotype

-cohort 1 zal de werkzaamheid van de combinatie beoordelen bij mCRPC-patiënten
die nog niet eerder ICB kregen
-cohort 2 zal de werkzaamheid van de combinatie beoordelen bij patiënten met
eerdere progressie op monotherapie ICB (CTLA-4 of anti-PD1 / PDL1)

Secundair (translationeel) doel:
Het verder optimaliseren en valideren van voorspellende immunogene patronen van
biomarkers in weefsel en bloed, geassocieerd met een objectieve respons (OR) en
ziekte controle ratio (DCR) van ten minste 6 maanden.

Open-label fase 2-studie om de effecten van 4 cycli van gecombineerde ICB te
evalueren, gevolgd door monotherapie nivolumab bij patiënten met een immunogeen
mCRPC, gedefinieerd als:
-MMR deficient
-hoge mutatielast
-BRCA-profiel
-tandem duplicator fenotype

1) Werkzaamheid:
-ziekte controle ratio (DCR) van >6mnd; dit omvat SD, PR of CR volgens de beste
ORR bij evalueerbare patiënten, die allemaal langer dan 6 maanden duren (eerste
primaire eindpunt):
-beste objectieve respons percentage (ORR) volgens RECIST1.1-criteria
-biochemisch respons percentage in week 13 en maximale PSA-afname volgens de
criteria voor prostaatkankerwerkgroep 3 (PCWG3)
-radiografische progressievrije overleving volgens immuun gerelateerde
responscriteria van iRECIST
2) Veiligheid: percentage van behandeling gerelateerde bijwerkingen van graad
3/4 en 5. Percentage gebeurtenissen dat tot stopzetting heeft geleid.
Percentage behandeling gerelateerde graad 1/2 en 3/4 toxiciteiten.
3) Correlatief onderzoek: longitudinale bloedmonsters (ctDNA-respons,
TCR-diversiteit, T-celdiversiteit en -functionaliteit) en weefsel pre-therapie
en optionele postprogressie-verzameling (NGS, RNA-sequencing,
multiplex-immunohistochemie).

CT- en botscintigrafiescans zijn vereist voor responsevaluatie, bij baseline in
week 6, daarna elke 13 weken tot bevestigde ziekteprogressie volgens iRECIST-
en PCWG3-criteria. Tumorbiopsies / materiaalconservering is vereist bij aanvang
en na de tweede cyclus (4 weken).

Cohort 1 en 2: Behandeling met een combinatie van nivolumab 3mg/kg en ipilimumab 1mg/kg (Q3w, 4 keer), gevolgd door nivolumab 480mg vaste dosis (Q4w), tot aan één jaar.

We verwachten dat vroege moleculaire profilering de kans vergroot dat de
patiënt baat heeft bij gepersonaliseerde therapie, in dit geval immunotherapie.
Patiënten met MMR-deficiëntie, hoge mutatie graad of bepaalde groepen patiënten
met DNA-schadehersteldefecten, kunnen baat hebben bij
checkpoint-immunotherapie. Patiënten kunnen een betere respons en duur van
respons hebben dan wanneer ze in een later stadium van de ziekte worden
gegeven. Daarom verwachten we dat vroege moleculaire karakterisering en
behandeling zullen leiden tot een beter resultaat en een betere
levenskwaliteit. Het personaliseren van kankerbehandeling heeft veel voordelen,
maar het sequencen van kiemlijn-DNA als referentiemateriaal voor het
interpreteren van kankergenetica kan gevolgen hebben die verder gaan dan het
bieden van kankerzorg aan een individuele patiënt. Bij het sequencen van
kiembaan-DNA kunnen mutaties worden aangetroffen die geassocieerd zijn met een
verhoogde gevoeligheid, niet alleen voor erfelijke kankersyndromen, maar ook
voor andere ziekten; in die gevallen kan het bekendmaken van kiembaangegevens
klinisch relevant en zelfs levensreddend zijn. Aan de andere kant moet kennis
van kiembaanmutaties die een bepaald risico met zich meebrengen, ook worden
erkend met betrekking tot de emotionele en cognitieve problemen met betrekking
tot de onthulling van ongevraagde bevindingen. Het risico op ongevraagde
bevindingen is minimaal 1% van de patiënten. Deze ongevraagde bevindingen
moeten worden bevestigd door een gevalideerde test en patiënten zullen worden
begeleid door een genetische adviseur. De door de patiënten ondertekende ICF
bevat de informatie dat dergelijke bevindingen aan de patiënt worden
gerapporteerd. Er is een zeer laag risico op biopsiegerelateerde complicaties,
dit is ongeveer 1-5% voor graad 1-2 CTCAE-toxiciteit, met <1% voor
ziekenhuisopname als gevolg van bloeding, pijn of infectie. Patiënten kunnen
niet beslissen over het specifieke onderzoek dat wordt uitgevoerd met hun
biomaterialen.

Immunotherapie
ICB (nivolumab of ipilimumab) leidt tot activering van T-cellen, wat potentieel
klinische inflammatoire bijwerkingen tot gevolg kan hebben die voornamelijk
betrekking hebben op de huid (dermatitis / pruritus), maagdarmkanaal (diarree /
colitis), lever (hepatitis), endocriene klieren (bijv. Hypofysitis en bijnier)
of schildklierafwijkingen) en andere, minder vaak voorkomende organen (bijv.
uveitis / episcleritis). De meeste van deze inflammatoire AE's manifesteren
zich aanvankelijk tijdens de behandeling; een minderheid kan echter weken tot
maanden na stopzetting van ipilimumab optreden. De meerderheid van de
inflammatoire AE's is omkeerbaar met de onderstaande richtlijnen. Wanneer
ernstige inflammatoire bijwerkingen optreden, moet ipilimumab of nivolumab
permanent worden stopgezet en moet systematische behandeling met hoge doses
corticosteroïden worden gestart.