Systemische inflammatie bij ALSP-patiënten en het effect van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie op de inflammatie

Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP)
is een hersenziekte (leukodystrofie) die wordt veroorzaakt door dominante
mutaties in het gen CSF1R, dat codeert voor de colony stimulating factor 1
receptor (CSF-1R). CSF-1R fungeert als een receptor voor cytokines, waaronder
CSF-1 en IL-34. Deze cytokines regelen de productie, differentiatie en functie
van verschillende immuuncellen in het bloed en de hersenen, zoals macrofagen en
microglia. Daarnaast is de microglia-homeostase afhankelijk van CSF-1R. De
ziekte ALSP wordt dan ook gekenmerkt door microgliaverlies met als gevolg
progressieve neurologische en psychiatrische symptomen en vroegtijdig
overlijden (gemiddeld 7 jaar na ontstaan van symptomen).
Microglia hebben een myeloïde oorsprong. Daarom worden ALSP-patiënten sinds
enkele jaren behandeld middels een allogene stamceltransplantatie. Het doel van
deze behandeling is om de zieke microglia te vervangen door gezonde myeloïde
donorcellen en zo de ziekte te stabiliseren. De lange-termijnuitkomsten zijn
nog onbekend. Uit eerder onderzoek naar het therapeutisch effect van een
allogene stamceltransplantatie bij leukodystrofieën blijkt dat inflammatie een
belangrijke rol speelt. Wij verwachten dat de invloed van inflammatie bij ALSP
mogelijk groter is dan bij andere leukodystrofieën aangezien de microglia
primair zijn aangedaan.
Desalniettemin is er momenteel weinig over de inflammatie en in
cytokineprofielen bij ALSP-patiënten bekend. Daarom is het doel van deze studie
om de mate van inflammatie in het bloed bij ALSP-patiënten voor en na HCT te
onderzoeken. De resultaten kunnen belangrijke inzichten in de pathofysiologie
en behandeling van ALSP bieden en zouden mogelijk ook kunnen worden gebruikt
voor patiëntmonitoring en het evalueren van de behandelingseffecten. Bovendien
kunnen de resultaten ook inzicht bieden in de pathofysiologie en behandeling
van andere neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Krabbe en X-gebonden
adrenoleukodystrofie.

Het doel van deze studie is om de mate van systemische inflammatie bij
ALSP-patiënten te onderzoeken, en te bestuderen of de mate van systemische
inflammatie na behandeling met een allogene stamceltransplantatie over de tijd
verandert.

Primaire onderzoeksvragen:
1. Zijn de cytokineprofielen in het bloed van ALSP-patiënten vóór HCT anders
dan de cytokineprofielen in het bloed van gezonde individuen?
2. Hoe veranderen de cytokineprofielen in het bloed van ALSP-patiënten in de
tijd na behandeling met een allogene stamceltransplantatie?

Secundaire onderzoeksvragen:
1. Zijn de veranderingen in cytokineprofielen in bloed na behandeling met een
allogene stamceltransplantatie gerelateerd aan klinische resultaten?

Het onderzoek maakt gebruik van een longitudinaal cohortonderzoeksdesign. Het
is een multi-center studie die wordt uitgevoerd bij de afdeling
Kinderneurologie in het Amsterdam UMC, locatie VU medisch centrum (VUmc)
(primaire locatie) en in het Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam UMC, locatie
Amsterdam Medisch Centrum (AMC) , Amsterdam, Nederland. Aangezien de meeste
Nederlandse ALSP-patiënten naar ons worden doorverwezen om hun ziekteprognose
en behandelmogelijkheden te bespreken, zullen de ALSP-patiënten worden geworven
tijdens een ziekenhuisbezoek aan het VUmc of AMC. De bloedafname van patiënten
vindt plaats gedurende een periode van 5 jaar (in totaal 6 keer) op het moment
van veneuze bloedafname voor standaard klinische zorg. Controlemateriaal wordt
verkregen via de minidonorbank in het UMC Utrecht.

De studieprocedure omvat het verzamelen van ± 15 ml extra veneus bloed op het
moment van een veneuze bloedafname voor standaard klinische zorg. Er is geen
direct voordeel voor de patiënten; de ALSP-patiëntenpopulatie heeft baat bij
meer kennis. De risico's en lasten van het onderzoek worden zo veel mogelijk
beperkt door bloedmonsters alleen te verzamelen tijdens een veneuze bloedafname
in het kader van standaardzorg.