VERDICT: Een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek voor het bepalen van het optimale behandeldoel bij actieve colitis ulcerosa

Ziekteactiviteit en respons op therapie bij colitis ulcerosa (CU) kunnen worden
beoordeeld door een reeks van eindpunten waaronder symptomen, mucosale
activiteit gezien door middel van endoscopie, ziekteactiviteit op cel niveau
gezien met histologie en biomarkers.
In de praktijk bestaat er echter een tegenstrijdigheid tussen deze eindpunten.
Symptomen hebben inherent een zekere subjectiviteit en, als ze worden gebruikt
voor therapeutische besluitvorming leidt dit waarschijnlijk tot onder- of
overbehandeling van de ziekte. Er is een consensus die erkent dat het
verminderen van symptomen niet een goed behandeleindpunt is en dat de
objectieve evaluatie van ontsteking van het slijmvlies door endoscopie
noodzakelijk is.
Deze aanbeveling is gebaseerd op het advies van deskundigen, bij gebrek aan
onderzoekgsgegevens die bewijzen dat een objectieve evaluatie van het
slijmvlies door middel van een endoscopie superieur is aan het alleen evalueren
van symptomen.
Het bereiken van mucosale genezing wordt geassocieerd met een lagere terugval
in ziekte symptomen, ziekenhuisopname, colectomie en kanker. Verder is
aangetoond dat de combinatie van het bereiken van symptomatische en
endoscopische remissie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CU, het aantal
gevallen van terugval in ziekte verschijnselen, ziekenhuisopname en colectomie
verlaagt is, in vergelijking met proefpersonen die een behandeldoel bereiken
met alleen symptomatische remissie tot 5 jaar in follow-up.

Hoewel mucosale genezing (beoordeeld met endoscopie) wordt geaccepteerd als
behandelingsdoel bij CU, is dit behandelingsdoel niet "curatief" en terugval
wordt nog steeds waargenomen bij proefpersonen die dit doel bereiken, ondanks
voortzetting van de therapie. In dit kader, is het belangrijk om te weten dat
histologische ziekteactiviteit, gezien wordt bij ongeveer een kwart van de
proefpersonen met een goede uitslag van de endoscopie. Verschillende studies
geven sterke verbanden tussen het bereiken van remissie op histologisch niveau
en een lager risico op gebruik van corticosteroïden, ziekenhuisopname en
ontwikkeling van darmkanker, vergeleken met alleen endoscopische remissie, wat
suggereert dat het concept van histologische remissie, een onderscheid kan zijn
in de behandelingsdoelen voor CU.
Deze observaties hebben ertoe geleid dat clinici bestaande concepten van diepe
remissie betwisten en willen onderzoeken of genezing op histologische niveau
een extra prognostisch voordeel kan opleveren.

Het bereiken van histologische verbetering en / of remissie bij CU is bij
verschillende therapeutische klassen van geneesmiddelen gemeld, waaronder
aminosalicylaten, corticosteroïden, biologische geneesmiddelen en small
moleculs. In een kleine, open-label studie van proefpersonen met matig tot
ernstig actieve CU, bereikten 35% van de proefpersonenhistologische remissie
(gedefinieerd als een Geboes-score van * 3,0) na 52 weken behandeling met
infliximab. Gezien het werkingsmechanisme op specifieke darm delen, de
werkzaamheid en het goede veiligheidsprofiel van vedolizumab, is het belangrijk
om te onderzoeken of vedolizumab deze resultaten kan verbeteren. In een post
hoc analyse van 41 proefpersonen uit de GEMINI 1 en GEMINI lange termijn
veiligheid studie met Vedolizumab, bereikten 55% van de proefpersonen naast
endoscopische mucosale genezing , ook histologisch remissie in week 52,
ondanks dat remissie strenger werd gedefinieerd als een Geboes score van * 1.

De primaire doelstelling van deze studie is om te bepalen of bij proefpersonen
met matig tot ernstig actieve CU, een behandeling om het doel van
corticosteroïdvrije symptomatische + endoscopische + histologische remissie te
bereiken, superieur is aan een behandelingsdoel van corticosteroïdvrije
symptomatische remissie, met betrekking tot een primair eindpunt van tijd tot
CU-gerelateerde complicatie binnen 80 weken na follow-up na het bereiken van
het doel.

In dit gecontroleerde onderzoek in meerdere centra worden proefpersonen met
actieve CU gerandomiseerd in 1 van de 3 groepen, elk met een ander
behandelingsdoel. Groep 1 wordt behandeld met als doel een corticosteroïdvrije
symptomatische remissie; groep 2 wordt behandeld met als doel een
corticosteroïdvrije endoscopische + symptomatische remissie; en groep 3 zal
worden behandeld met als doel een corticosteroïdvrije histologische +
endoscopische + symptomatische remissie. De randomisatie wordt gestratificeerd
volgens de volgende factoren: huidig gebruik van corticosteroïden (ja; nee),
huidig gebruik van immunosuppressiva (ja; nee) en gebruik van
tumornecrosefactor antagonisten (TNF) (huidig; verleden; nooit). De
proefpersonen zullen om de 16 weken behandeling worden gevolgd om te bepalen of
hun toegewezen doel voor remissie is bereikt. In week 16, week 32 en week 48
zal een beoordeling plaatsvinden van symptomen,
endoscopische ziekte, histologische ziekte, gebruik van corticosteroïden en
verzameling van urine, ontlasting, slijmvliezen en bloedmonsters voor
biomarkers en geneesmiddelconcentraties.

Behandelingsalgoritme
Behandelingsalgoritmen zullen gebruik maken van vedolizumab. Een belangrijk
uitgangspunt is dat vedolizumab een gunstig veiligheidsprofiel heeft en veilig
en effectief kan worden gebruikt voor de behandeling van proefpersonen die in
symptomatische remissie zijn, maar die geen endoscopische of histopathologische
remissie hebben bereikt.
Onderzoekers worden getraind in de algoritmen en de 3 doelgroepen. De
proefpersonen worden geblindeerd voor toewijzing aan de doelgroep, terwijl
onderzoekers niet geblindeerd zijn. Onderzoekers en centrumpersoneel mogen geen
toewijzingen van doelgroepen van de proefpersoon delen of de door de
proefpersoon gerapporteerde symptoomscores beïnvloeden. Endoscopische en
histopathologische beoordelingen zullen worden uitgevoerd door centrale lezers
die geblindeerd zijn voor de toewijzing van doelgroepen. Alle endoscopische en
histopathologische
beelden zullen worden verstrekt aan een niet-geblindeerde externe beoordelaar,
samen met details over het gebruik van corticosteroïden en bezoeken; deze
worden gebruikt om de onderzoeker van het centrum te informeren over de
noodzaak om het algoritme te escaleren. Voor de behandeling van de
symptoomgroep zullen de beslissingen gebaseerd zijn op de zelfgerapporteerde
symptomen van bloeding van de proefpersoon, evenals op het gebruik van
corticosteroïden.
Als de proefpersoon het doel voor remissie zonder corticosteroïden heeft
bereikt, is verdere escalatie van de behandeling niet nodig. Als het doel voor
remissie wordt bereikt, maar de proefpersoon corticosteroïden gebruikt, moet de
proefpersoon deze steroïden afbouwen en de behandeling voortzetten (indien week
16). Als het doel voor remissie niet wordt bereikt, escaleert de proefpersoon
de behandeling (indien week 32). Als het doel voor remissie niet is bereikt,
wordt de behandeling volgens het algoritme geëscaleerd en vindt er 16 weken
later nog een
beoordeling plaats. Er zijn 3 mogelijkheden, met een tussenpoos van ongeveer 16
weken, om de behandeling volgens de onderzoeksalgoritmen te escaleren. Zodra
het doel van remissie voor een proefpersoon tijdens een gepland bezoek (zonder
corticosteroïden) is bereikt, zal hij/zij de behandeling voortzetten voor de
rest van de follow-upbezoeken. Als de proefpersoon na week 48 zijn doel voor
remissie niet heeft bereikt, worden er naar het oordeel van de onderzoeker,
volgende behandelingen voorgeschreven. Anders wordt van de proefpersonen
verwacht dat ze dezelfde behandeling voortzetten vanaf het moment dat ze het
doel voor remissie bereiken zonder
corticosteroïden.

Groep 1 wordt behandeld met als doel een corticosteroïdvrije symptomatische remissie groep 2 wordt behandeld met als doel een corticosteroïdvrije endoscopische + symptomatische remissie groep 3 zal worden behandeld met als doel een corticosteroïdvrije histologische + endoscopische + symptomatische remissie.

Deelnemen aan een studie houdt enig risico in. Tijdens de studie kan de
patient, afhankelijk van welke (indien van toepassing) CU-behandelingen hij
momenteel krijgt en hoe hij reageert op behandeling, vedolizumab krijgen.
Tijdens de studie mogen er geen andere geneesmiddelen ingenomen worden zonder
overleg met de onderzoeker of het studiepersoneel. Dit omvat vrij verkrijgbare
geneesmiddelen, kruidenmiddelen (tabletten, capsules, enz.) of vitamines. Op
datum van 19 mei 2019 hebben ongeveer 6376 proefpersonen ten minste 1 dosis
vedolizumab gekregen in klinische studies en ongeveer 2553 proefpersonen hebben
vedolizumab gekregen gedurende 12 maanden. Tot op heden werd vedolizumab goed
verdragen in i.v.-studies. Meer dan 20% van de proefpersonen die meer dan 1
dosis vedolizumab gekregen hebben, hadden totaal geen bijwerkingen.

Zelfs al hebben eerdere studies aangetoond dat vedolizumab goed werd verdragen,
toch kan de patient last krijgen van de volgende bijwerkingen:
Zeer vaak (10-20% van de patiënten)
* verslechtering van colitis ulcerosa bij patiënten met CU * gewone verkoudheid
* hoofdpijn * gewrichtspijn
Vaak (2-9% van de patiënten)
* misselijkheid * koorts * buikpijn * infectie van de bovenste luchtwegen *
vermoeidheid * braken * laag aantal rode bloedcellen (anemie) * hoesten *
rugpijn * bronchitis * griep * urineweginfectie * duizeligheid * diarree *
sinusinfectie
* griepachtig gevoel * huiduitslag * keelpijn * jeuk * gezwollen enkels * pijn
in armen of benen * buikgriep
* een ontstoken holte gevuld met pus in de buurt van de anus of het rectum
(anaal abces)
* een kleine tunnel die een geïnfecteerde klier in de anus verbindt met een
opening in de huid rondom de anus (anale fistel)

Omdat veel van deze symptomen vaak gemeld worden bij patiënten met CU, is het
niet duidelijk welke samenhangen met vedolizumab, welke samenhangen met de
onderliggende ziekte en welke toevallig zijn opgetreden.

Naast de hierboven genoemde risico*s kunnen vedolizumab en de
onderzoeksprocedures ongekende risico's inhouden. De mogelijkheid bestaat dat
de patient een momenteel ongekende of een onverwachte bijwerking ervaart. Het
is belangrijk dat de patient alle, maar dan ook alle
symptomen/gezondheidsproblemen meldt aan de onderzoeksarts of het
onderzoekspersoneel, ongeacht of hij denkt dat deze problemen verband houden
met het onderzoeksgeneesmiddel. Men zal de patient van nabij volgen voor
bijwerkingen en de onderzoeksarts kan beslissen dat hij het onderzoek voor zijn
eigen veiligheid moet verlaten. Als in de loop van het onderzoek nieuwe
informatie beschikbaar komt, die de bereidheid om aan het onderzoek deel te
nemen kan beïnvloeden, wordt de patient hiervan op de hoogte gebracht.

Zoals met elk geneesmiddel kunnen er allergische reacties optreden. Indien de
patient een heel ernstige allergische reactie krijgt, kan hij sterven. Sommige
dingen die gebeuren tijdens een allergische reactie zijn:
* uitslag (rood worden van de huid of blaarvorming op de huid) * moeite met
ademhalen * piepende ademhaling bij het ademhalen
* plotselinge daling van de bloeddruk * zwelling rond de mond, keel of ogen *
snelle hartslag * zweten

Er is mogelijk een toegenomen kans op het krijgen van een infectie, moeite met
het afweren van een infectie, of het terugkomen van een oude infectie. Er zijn
ernstige infecties voorgekomen. De patient wordt gevolgd voor infecties en
behandeld indien nodig. De patient moet het de onderzoeksarts melden als hij
momenteel eventuele infecties of symptomen van een infectie heeft of onlangs
hebt gehad.
Er is een mogelijkheid dat behandeling met vedolizumab een oude infectie zoals
tuberculose (TB) kan heractiveren. Patienten worden getest om te zien of zij
ooit aan TB bent blootgesteld geweest.
Patiënten met inflammatoire darmziekte hebben een verhoogd risico op darmkanker
en sommige van de geneesmiddelen die momenteel gebruikt worden voor de
behandeling van CU kunnen het risico op bepaalde vormen van kanker verhogen.
Minder dan 1% van de patiënten die vedolizumab kregen als onderdeel van de
CU-studies, werd gediagnosticeerd met kanker, waaronder darmkanker. Het is ook
niet bekend of de gebeurtenissen van kanker door toeval zijn opgetreden of dat
vedolizumab een bijdragende factor was.
Progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) is een ernstige en soms
dodelijke hersenontsteking. Er is op dit moment niet voldoende informatie om te
weten of vedolizumab het risico op PML kan verhogen; een risico op PML kan niet
uitgesloten worden. PML wordt veroorzaakt door een virus, genaamd JCV (John
Cunningham virus), dat de hersenen infecteert. Veel mensen zijn drager van het
virus, maar worden niet ziek van PML. Wanneer PML optreedt, is het meestal bij
mensen met een verzwakt immuunsysteem en een verminderd vermogen om infecties
te bestrijden. PML veroorzaakt doorgaans de dood of ernstige handicap. Er
bestaat geen bewezen behandeling, preventie of genezing voor PML. Tijdens dit
onderzoek wordt de patient gevolgd om te zien of hij symptomen van PML hebt.
Men zal de patient de symptomen van PML aanleren. Als de patient een van deze
symptomen hebt, moet hij dit onmiddellijk aan de onderzoeksarts melden. De
onderzoeksarts zal voorbereid zijn om hem te testen en de patient naar een
specialist door te verwijzen voor verder onderzoek indien nodig.
Er zijn mensen gestorven die deelnamen aan klinisch onderzoek naar vedolizumab.
De details van deze gevallen werden beoordeeld door een onafhankelijke
veiligheidsmonitoring commissie die toezicht hield op de veiligheid van deze
onderzoeken bij patiënten. De commissie heeft geen wijzigingen aanbevolen voor
het toezicht van de onderzoeken.

Mogelijke risico*s of ongemakken van de onderzoeken tijdens de studie.
Hieronder worden de studietests/-procedures en de mogelijke risico's en/of
ongemakken ervan beschreven:
Bloedstalen: Pijn, bloeduitstortingen en/of bloedingen op de plek waar de
naald wordt ingebracht. Sommige mensen voelen zich duizelig of vallen flauw. In
zeldzame gevallen leidt bloedafname tot zwelling en/of ontsteking van de ader.
Flexibele sigmoïdoscopie: Krampen, pijn, een opgeblazen gevoel in de buik
(vaak).Peritonitis (ontsteking van de binnenwand van de buikholte) (zeldzaam).
Perforatie (een gaatje) in de darmwand (zeldzaam). Er kan een operatie nodig
zijn als er perforatie optreedt (zeldzaam).
Darmbiopsie: Aanhoudend bloeden na het afnemen een biopt of het verwijderen
van een poliep (indien verwijderd) kan voorkomen.
Biopsieresultaten kunnen een darmkanker onthullen, waarvan je nog niet op de
hoogte was.
Stoelgangstaal: Geen ongemak/risico verwacht. Sommige mensen vinden het
verzamelen van stoelgangstalen onaangenaam.
Video-sigmoïdoscopie: Er worden geen ongemakken/risico's verwacht van de
video-opname. Video-opnames worden met een identificatienummer geïdentificeerd.
Er bestaat een kans dat je per ongeluk geïdentificeerd wordt op de
video-opnames maar dat is niet gepland of wordt niet verwacht.
Risico's in verband met reacties op de infusieplaats (i.v.-toediening):
Een reactie op de plaats van de infusie is een plaatselijke reactie die kan
optreden langs de ader waar de medicatie werd geïnjecteerd of in de omgeving
ervan. Symptomen die gepaard gaan met een reactie op de plaats van de infusie,
kunnen roodheid, gevoeligheid, warmte, jeuk of ongemak zijn. Een bijkomend
risico zou kunnen optreden als gevolg van de medicatie die uit het bloedvat
lekt waarin het werd geïnfuseerd, hetgeen pijn, blaarvorming en ernstige
huidletsels kan veroorzaken.
Risico's in verband met reacties op de injectieplaats (onderhuidse toediening):
Een injectieplaatsreactie is een lokale reactie die kan optreden op de plaats
waar het geneesmiddel wordt geïnjecteerd. De symptomen die samenhangen met een
injectieplaatsreactie kunnen zijn: roodheid, gevoeligheid, warmte, jeuk,
ongemak, bloedingen of een knobbel of verharding van de huid in het gebied waar
het geneesmiddel werd toegediend of ernstige schade aan de huid of het weefsel.