Belangrijkste doelstelling:* Het evalueren van de dosis-responsrelatie van 2 doses etrasimod versus placebo als inductietherapie bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (CD).* Het selecteren van een dosis oraal toe te…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het deel van de onderzoeksdeelnemers dat een endoscopische respons bereikt in
week 14
Secundaire uitkomstmaten
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers dat klinische remissie APSF bereikt in
week 14
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers dat CDAI < 150 bereikt tot week 14
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers dat klinische respons CDAI bereikt bij
elk bezoek tot week 14
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers dat klinische respons APSF bereikt bij
elk bezoek tot week 14
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers dat klinische respons CDAI-70 bereikt
bij elk bezoek tot week 14
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers dat klinische respons APSF-30 bereikt
bij elk bezoek tot week 14
* Verandering ten opzichte van baseline in CDAI-score bij elk bezoek tot week 14
* Verandering ten opzichte van baseline in SES-CD in week 14
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers met klinische respons volgens PRO2 in
week 14
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers met endoscopische klinische respons en
klinische remissie volgens PRO2 in week 14
* Verandering en procentuele verandering ten opzichte van baseline in absoluut
aantal lymfocyten bij elk bezoek tot week 14
* Verandering en procentuele verandering ten opzichte van baseline in
FCP-concentratie in week 2, 4, 6, 10 en 14
* Verandering en procentuele verandering ten opzichte van baseline in
CRP-concentratie in week 2, 4, 6, 10 en 14
* Het deel van de onderzoeksdeelnemers dat een endoscopische respons bereikt in
week 14 Verlengingsperiode:
eindpunten voor de inductieperiode worden beoordeeld bij de geplande bezoeken
tot week 66.
Achtergrond van het onderzoek
CD is een chronische, recidiverende en remitterende, immuungemedieerde
ontstekingsaandoening die het hele maagdarmkanaal kan aantasten en gepaard gaat
met een verhoogd risico op darmkanker. De omliggende weefselschade die met CD
wordt waargenomen, kan leiden tot darminfecties en abcessen, darmperforatie,
vernauwingen en fistelvorming.
De behandeling van patiënten met CD is over het algemeen gericht op
symptomatische zorg en mucosale genezing met als algemeen doel het
teweegbrengen en in stand houden van klinische remissie, het verbeteren van de
kwaliteit van leven en het voorkomen van ernstigere ziekteverschijnselen en
complicaties die ziekenhuisopname en chirurgische interventie vereisen. De
behandeling van CD omvat verschillende hoofdcategorieën geneesmiddelen:
corticosteroïden, immuunonderdrukkende middelen (zoals thiopurines
[azathioprine en mercaptopurine] en methotrexaat), biologische geneesmiddelen
(anti-tumornecrosefactor alfa [TNF*] [infliximab, adalimumab en certolizumab
pegol], interleukine 12- en 23-antagonisten [ustekinumab],
integrine-receptorantagonisten [vedolizumab]) en antibiotica. JAK-remmers
(januskinase-remmers) worden onderzocht voor gebruik bij CD (tofacitinib en
filgotinib). Hoewel het steeds vaker wordt gebruikt bij de behandeling van
inflammatoire darmziekten (IBD, inflammatory bowel disease), toont het
ontstekingsremmende middel 5-aminosalicylzuur (5-ASA) een lage preoperatieve
werkzaamheid aan en een lage werkzaamheid bij het voorkomen van het opnieuw
optreden van CD in de postoperatieve setting.
CD wordt noch medisch noch chirurgisch als 'te genezen' beschouwd, met
klinische, endoscopische en chirurgische recidieven bij respectievelijk 50%,
80% en 30% van de patiënten. De chirurgische belasting op CD blijft hoog. Er
blijft een grote klinische behoefte bestaan aan nieuwe effectieve en veilige
behandelingen voor CD, aangezien de huidige therapieën vaak slechts tijdelijke
of beperkte symptomatische verlichting bieden. De complexe en heterogene aard
van de ziekte onderstreept de noodzaak van een breed scala aan therapieën voor
CD.
Gezien het feit dat ontregeling van het immuunsysteem een pathofysiologisch
kenmerk is van vele immuungemedieerde inflammatoire aandoeningen, zijn
synthetische, kleine sfingosine 1-fosfaat (S1P) modulatoren in staat om in te
grijpen bij een groot aantal van deze ziekten. S1P-modulatoren hebben
aangetoond ontsteking te verminderen en klinische remissie teweeg te brengen
bij multiple sclerose (fingolimod, ponesimod, siponimod, ozanimod), psoriasis
(ponesimod) en bij colitis ulcerosa (ozanimod, etrasimod). Daarom kunnen
S1P-modulatoren ook de ontsteking bij CD verminderen en klinische remissie
teweegbrengen.
Etrasimod (APD334) is een oraal toegediende, selectieve, synthetische
S1P-receptor 1-, 4-, 5-modulator die ontwikkeld wordt om immuungemedieerde
ontstekingsstoornissen te behandelen. In een fase 2-onderzoek waarin etrasimod
werd toegediend aan volwassen onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig
actieve CU werden consistente en klinisch betekenisvolle verbeteringen
aangetoond in eindpuntmetingen die de belangrijkste symptomen van CU
weerspiegelen en objectief endoscopisch en histologisch bewijs van colorectale
mucosale genezing.
Doel van het onderzoek
Belangrijkste doelstelling:
* Het evalueren van de dosis-responsrelatie van 2 doses etrasimod versus
placebo als inductietherapie bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig
actieve ziekte van Crohn (CD).
* Het selecteren van een dosis oraal toe te dienen etrasimod, gebaseerd op
werkzaamheid en veiligheid, voor verdere ontwikkeling.
Secundaire doelstelling:
* Het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op de lange
termijn van etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve
ziekte van Crohn (CD).
Onderzoeksopzet
Dit fase 2b-, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek met parallelle groepen
waarin het bereik van de dosis wordt bepaald zal de werkzaamheid, veiligheid en
verdraagbaarheid evalueren van 2 doses etrasimod versus placebo als
inductietherapie bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve CD die
refractair of intolerant zijn voor ten minste 1 van de huidige therapieën voor
CD (d.w.z. corticosteroïden, immuunonderdrukkende middelen of biologische
geneesmiddelen).
Het onderzoek start met een keuringsperiode van maximaal 28 dagen (28-daagse
keuringsperiode) om de geschiktheid van de onderzoeksdeelnemer te bepalen.
Onderzoeksdeelnemers die in aanmerking komen worden op dubbelblinde wijze
gerandomiseerd naar 3 mg etrasimod, 2 mg etrasimod of een overeenkomende
placebo tijdens een inductiebehandelingsperiode van 14 weken (inductieperiode).
Alle onderzoeksdeelnemers die de inductieperiode afronden kunnen starten met
een verlengingsperiode van 52 weken (verlengingsperiode) waarin zij 2 mg of 3
mg etrasimod krijgen. Alle onderzoeksdeelnemers hebben een vervolgbezoek 2 en 4
weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel, tijdens de vervolgperiode van 4
weken na week 66 of bij het bezoek bij vroegtijdige beëindiging (ET, early
termination). Dit geeft een totale onderzoeksduur van maximaal 74 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksdeelnemers die in aanmerking komen worden op dubbelblinde wijze (verhouding 1:1:1) gerandomiseerd naar 3 mg etrasimod, 2 mg etrasimod of een overeenkomende placebo in de inductieperiode. In de verlengingsperiode worden de onderzoeksdeelnemers toegewezen aan het ontvangen van 2mg of 3 mg etrasimod, overeenkomstig hun behandeling in de inductieperiode en de klinische respons in week 14.
Inschatting van belasting en risico
Tot op heden is aangetoond dat etrasimod veilig is en goed wordt verdragen bij
ongeveer 281 volwassen onderzoeksdeelnemers die in verschillende doses worden
behandeld. De veiligheid en verdraagbaarheid van etrasimod is geëvalueerd in
fase 1-onderzoeken met gezonde volwassen onderzoeksdeelnemers met enkele doses
tot 5 mg en herhaalde doses tot 4 mg eenmaal daags (QD). In een fase
2-onderzoek waarin het bereik van de dosis wordt bepaald bij CU-patiënten
(APD334-003) leidde behandeling met etrasimod 2 mg QD gedurende 12 weken tot
klinisch betekenisvolle en statistisch significante endoscopische en
symptomatische verbeteringen vergeleken met een placebo. Aanhoudende gunstige
effecten van etrasimod werden gedurende 46 weken waargenomen in het
daaropvolgende open-label verlengingsonderzoek (APD334-005). Hoewel CU en CD
een verschillende pathofysiologie hebben, inclusief omvang en locatie van de
ziekte, zijn het zowel antigeen- als immuungemedieerde inflammatoire
darmziekten en er is bewijs dat de geneesmiddelen die voor de behandeling van
CU werken ook voor de behandeling van CD werkzaam kunnen zijn. Daarom is het
redelijk om aan te nemen dat etrasimod soortgelijke klinische voordelen kan
bieden aan CD-patiënten met actieve ziekte als aan CU-patiënten, en dit
klinisch onderzoek is nodig om deze aanname te bevestigen of te verwerpen.
Er zijn geen klinisch significante veiligheidsproblemen geweest in klinische
onderzoeken met etrasimod. In APD334-003 waren de vaak gerapporteerde
complicaties die optraden tijdens de behandeling (TEAE's, treatment emergent
adverse events) gemeld door > 2 onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met 1
mg of 2 mg etrasimod, colitis ulcerosa (verergering), infectie van de bovenste
luchtwegen, bloedarmoede en hoofdpijn. Er zijn echter zeldzame bijwerkingen
(AE's, adverse events), zoals maculair oedeem, verhoogde leverenzymen en
dyspneu gemeld met fingolimod, een van de momenteel toegelaten
S1P-receptormodulatoren. Het wordt verondersteld dat de niet-selectiviteit
(d.w.z. activiteit op alle 5 S1P-receptoren) van deze eerste generatie
S1P-receptormodulatoren bijdraagt aan veel van deze AE's. Etrasimod moduleert
selectief de S1P-receptor subtypen 1, 4 en 5, wat naar verwachting de
niet-doelgerichte effecten zal verminderen voor een beter veiligheidsprofiel.
Op basis van het werkingsmechanisme wordt verwacht dat etrasimod het aantal
lymfocyten zal verminderen, afhankelijk van de dosis. Deze vermindering is
omkeerbaar, met lymfocytentellingen die binnen 7 dagen na het stopzetten van
het onderzoeksmiddel terugkeren naar de waarde bij baseline.
Verder worden S1P-receptormodulatoren geassocieerd met een verwacht, gericht
dosisafhankelijk effect van een verlaging van de hartslag (HR) bij de eerste
dosering met herstel van HR tot de baseline van vóór de dosering, maar er zijn
geen gevallen van symptomatische bradycardie bij de eerste dosering gemeld en
er zijn zelden gevallen gemeld van eerste- of tweedegraads atrioventriculair
(AV) blok aantoonbaar op het ECG, die asymptomatisch en van voorbijgaande aard
zijn (d.w.z. spontane verdwijning) bij behandeling met etrasimod.
Op basis van de preklinische en klinische gegevens die zijn verkregen uit
onderzoeken naar etrasimod en de hierboven beschreven voorzorgsmaatregelen,
rechtvaardigt de gunstige voordelen-/risicobeoordeling de verdere klinische
ontwikkeling van etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig
actieve CD in dit huidige fase 2-, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd inductieonderzoek.
Publiek
Nancy Ridge Drive 6154
San Diego - CA 92121
US
Wetenschappelijk
Nancy Ridge Drive 6154
San Diego - CA 92121
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen of vrouwen, 18 tot 80 jaar.
2. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en om het
schema met protocolonderzoeken na te leven.
3. Ten minste 3 maanden geleden gediagnosticeerd zijn met de ziekte van Crohn
(CD).
4. Matig tot ernstig actieve CD hebben bij de keuring.
5. Heeft een onvoldoende respons aangetoond op, een verlies van respons op, of
intolerantie op ten minste 1 van de volgende behandelingen voor CD:
a. Orale corticosteroïden (bijv. prednison of een equivalent ervan: budesonide).
b. Immuunonderdrukkende middelen (bijv. azathioprine [AZA], 6-mercaptopurine
[6-MP] of methotrexaat [MTX]).
c. Tumornecrosefactor alfa (TNF*)-antagonisten (bijv. infliximab, adalimumab,
certolizumab pegol of biosimilars).
d. Integrine-receptorantagonist (bijv. vedolizumab).
e. Interleukine 12-/23-antagonist (bijv. ustekinumab).
6. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen mogen niet zwanger zijn.
7. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en mannen moeten anticonceptie
gebruiken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Voorgeschiedenis van onvoldoende respons (d.w.z. primaire non-respons) op
middelen van * 2 klassen biologische geneesmiddelen die op de markt worden
gebracht voor de behandeling van CD (d.w.z. TNF*-antagonisten, interleukine
12-/23-antagonist en integrine-receptorantagonist).
- Colitis ulcerosa, onbepaalde colitis, microscopische colitis, ischemische
colitis, bestralingscolitis, aan diverticulitis gerelateerde colitis, toxische
megacolon of actieve besmettelijke colitis hebben bij de keuring of positief
getest op Clostridium difficile-toxine bij de keuring.
- Functioneel of postoperatief kortedarmsyndroom hebben of complicaties ervan
die een operatie vereisen of die de werkzaamheidsbeoordelingen kunnen
beïnvloeden.
- Chirurgische behandeling voor intra-abdominale abcessen * 8 weken voorafgaand
aan randomisatie of chirurgische behandeling voor perianaal abces * 4 weken
hebben gehad voorafgaand aan randomisatie.
- Darmresectie * 24 weken voorafgaand aan randomisatie of andere
intra-abdominale operatie * 12 weken hebben gehad voorafgaand aan randomisatie.
- Een ileostoma of een colostoma hebben.
- Een ernstige infectie hebben waarvoor intraveneuze antibiotica/medicatie
nodig is * 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
-Primaire of secundaire immunodeficiëntiesyndromen, opportunistische infectie
of hiv- HBV-, of HCV-infectie of (actieve of latente) tuberculose hebben.
- Een klinisch relevante cardiovasculaire aandoening hebben of behandelingen
ontvangen die van invloed kunnen zijn op de cardiovasculaire functies.
- Actieve retinopathie of macula-oedeem hebben.
- Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde of geforceerde vitale capaciteit
hebben < 70% van de voorspelde waarden bij de keuring.
- Lacterende vrouw die borstvoeding geeft.
- Elke acute ziekte of medische aandoening, waaronder cognitieve stoornissen en
alcohol-/drugsmisbruik of -afhankelijkheid, of tekenen/symptomen die mogelijk
duiden op een ernstige ziekte en die naar het oordeel van de onderzoeker een
verhoogd risico op veiligheidsgebeurtenissen met zich mee zouden kunnen
brengen, of zouden kunnen interfereren met de procedures die in het protocol
zijn genoemd of de naleving van de behandeling in het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002895-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04173273 |
| CCMO | NL72428.056.20 |