BIOMEDE - Biologische Therapie voor Eradicatie van Diffuus Intrinsiek Ponsglioom (DIPG)

Diffuus intrinsiek Ponsglioom (DIPG) wordt bijna uitsluitend bij kinderen en
adolescenten, gediagnosticeerd, met een incidentie van 10 patiënten per jaar in
Nederland. De prognose van DIPG is altijd ongunstig; Gemiddelde overleving is 9
tot 10 maanden in het algemeen en de meeste patiënten overlijden binnen twee
jaar na de diagnose. Er is momenteel geen gevalideerde behandeling behalve
palliatieve radiotherapie. De ontwikkeling van gerichte therapieën tegen DIPG
is de laatste decennia beperkt door het ontbreken van biologische gegevens.
Ondanks de veiligheid van een biopsie bij hersenstam tumoren, werd een biopsie
alleen gereserveerd voor patiënten met een klinisch of radiologische atypische
presentatie, aangezien de diagnose op MRI wordt gesteld. Reïntroductie van een
diagnostisch biopt en moleculair biologische analyses op tumormateriaal hebben
geleid tot nieuwe aangrijpingspunten voor therapie: (1) Gain / amplificatie en
met name overexpressie van het EGFR-eiwit in 50% van de tumoren (2) Activatie
van de mTOR-pathway door verlies van het PTEN-eiwit bij 90% van de patiënten
met een DIPG, vaak ook gepaard gaand met mutaties in de PI3K / AKT /
mTOR-pathway en (3) Gain / amplificatie van PDGFRA in 20% van de tumoren. Deze
aberraties werden respectievelijk met erlotinib, everolimus en dasatinib
behandeld.

In 2016 creëerde de WHO-classificatie van gliomen een nieuwe entiteit genaamd
"Diffuse Midline Glioma, K27M-mutant" die alle middellijngliomen groepeert met
deze specifieke histonmutatie
inclusief DIPG (Louis et al, Acta Neuropathol 2016). Wanneer behandeld met
klassieke anti-glioomtherapie, dwz radiotherapie + temozolomide na een
operatie, is het resultaat slecht. Wat nieuwe therapeutische overwegingen
rechtvaardigt (Grill et al, J Clin Oncol 2018). Verder onderzoek toonde aan dat
deze thalamische gliomen een slechte prognose hebben vergelijkbaar met de DIPG
(Ryall et al., Acta Neuropathol Commun 2016; Karremann et al, Neuro-Oncol 2018;
Mackay et al, Cancer Cell 2018; Castel et al., Acta Neuropathologica
Communications in press). Bovendien bleken transcriptome en methylome van deze
diffuse middellijngliomen vergelijkbaar te zijn, ongeacht de locatie van de
tumor (Castel et al, Acta Neuropathologica Communications in press). Rekening
houdend met deze gegevens werd het aanvaardbaar geacht om deze patiënten een
behandeling volgens hetzelfde therapeutische paradigma aan te bieden als welke
werd aangeboden aan DIPG patienten binnen de BIOMEDE-studie. Er is echter
onzekerheid over de respons op de therapie in vergelijking met DIPG,
bijvoorbeeld omdat sommige van deze tumoren gedeeltelijke chirurgische
debulking kunnen ondergaan die de evaluatie van de respons op de behandeling
kan belemmeren, evenals de impact van micro-omgeving die kan verschillen
naargelang de tumorlocatie. Daarom werd besloten ze niet op te nemen in de
primaire analyse van het onderzoek, die beperkt zal zijn tot kinderen met DIPG.
Patiënten met andere middellijn tumoren zullen apart worden geanalyseerd en
specifieke therapeutische modificaties zullen worden geïmplementeerd in het
protocol voor de patiënten met spinale tumoren die de studiemedicatie niet
zullen ontvangen tijdens de spinale radiotherapie.

In deze studie kreeg de meerderheid van de patiënten een behandeling die
specifiek gericht was op de biologische afwijking die bij biopsie van de tumor
is geïdentificeerd. Belangrijk te melden is dat patiënten geen geneesmiddel
kregen waarvan het eiwit waarop het aangrijpt niet aanwezig was. Op basis van
eerdere kennis werd verwacht dat dit studie-ontwerp, door patiënten te
selecteren op basis van aanwezigheid van het aangrijpingspunt voor medicatie in
de tumor, de kans verhoogt om een positief signaal van effectiviteit te
vinden. Door patiënten te behandelen op basis van het expressieprofiel van de
tumor, beoogt de studie de overleving van patiënten te verbeteren.
Dit studieprotocol is een overkoepelend protocol, dat door middel van een
adaptief ontwerp ('adaptive design') de mogelijkheid biedt nieuwe
geneesmiddelen toe te voegen als onderzoeksarm, wanneer deze beschikbaar komen
voor aangrijpingspunten die gevonden worden in DIPG tumoren. Tevens maakt dit
ontwerp het mogelijk maken om ineffectieve armen te stoppen wanneer gebrek aan
effectiviteit wordt gezien, en om nieuwe onderzoeksarmen toe te voegen, volgens
een multi-arm multi-stage ontwerp (Sydes et al., Trials 2012, 13: 168). Dit
flexibele biomarker-gedreven ontwerp is een unieke kans om snel veelbelovende
nieuwe geneesmiddelen te introduceren in deze fatale en zeldzame ziekte.

Op 25 februari 2019 na het includeren van 230 patiënten (193 gerandomiseerd) is
er een interim analyse uitgevoerd. Gebaseerd op deze data heeft de DSMB
geadviseerd om de inclusie in de gerandomiseerde studie te stoppen. Verder
doorgaan met de gerandomiseerde studie wordt als nutteloos beschouwd. Geen van
de armen zal superioriteit aantonen bij verdere inclusie. Er is echter
vergeleken met historische controles geen verminderde kans op overleven voor
patiënten die al deelnemen aan de studie. Ter aanvulling, er is geen safety
signal waargenomen met betrekking tot de geobserveerde toxiciteit binnen de
verschillende armen.
Na overweging van bovengenoemde informatie, adviseert de sponsor om de
randomisatie te stoppen en verder te gaan met de inclusie met de beste
risk-benefit ratio. Dit zorgt er tevens voor dat de data geconsolideerd kan
worden voor de arm die in de toekomst als standaard arm zal worden gebruikt
voor toekomstige vergelijkingen. (i.e. BIOMEDE 2.0 die geopend zal worden eind
2019). Volgens de gepresenteerde data is dit de Everolimus arm.

Hoofddoel
* Om de werkzaamheid te evalueren in termen van mediane overleving (OS) van
erlotinib, everolimus en dasatinib in combinatie met radiotherapie, bij
patienten met een DIPG door:
- enerzijds de experimentele armen, gerandomiseerde subsets van patiënten
geselecteerd volgens de biologische veranderingen die in hun tumor zijn
gevonden te vergelijken (pairwise direct comparisons) en
- anderzijds te vergelijken met een historische controlegroep
Data zal worden blijven verzameld van de patiënten die al gerandomiseerd zijn
voor de paargewijze vergelijking van de gerandomiseerde groepen, als ook de
vergelijk met de historische controles. De vergelijking met de historische
controles is gepland voor de patiënten die nu gerekruteerd worden in de
single-arm studie.

Secundaire doelstellingen
* De 2-jaars OS te vergelijken tussen de gerandomiseerde subsets van patiënten
met DIPG (pairwise vergelijkingen) en in vergelijking met historische
controles; Data zal blijven worden verzameld voor patiënten die al
gerandomiseerd zijn.
* Het veiligheidsprofiel van elk van de drie geneesmiddelen evalueren wanneer
toegediend in combinatie met radiotherapie en gedurende de gehele duur van de
behandeling, evenals de haalbaarheid van een continue toediening van deze
medicijnen. Omdat everolimus de volgende controle arm zal zijn wordt het
bruikbaar geacht om data te blijven verzamelen voor deze controle arm. Om
middels deze weg de informatie omtrent veiligheid en effectiviteit in een
unbiased manier te consolideren. en ten tweede om een gat te voorkomen met de
initiatie van de 2e vergelijking binnen deze studie.
* Om de werkzaamheid te evalueren in termen van progressie-vrije overleving
(PFS) van erlotinib, everolimus en dasatinib in combinatie met radiotherapie,
relatief tussen gerandomiseerde subsets van patiënten met DIPG en ook in
vergelijking met historische controles. Data zal blijven worden verzameld voor
patiënten die al gerandomiseerd zijn.
* Om de gehele strategie te evalueren door OS en PFS van het gehele cohort van
DIPG patiënten vast te stellen (door de verschillende behandelingsarmen te
bundelen) en te vergelijken met historische controles.Data zal blijven worden
verzameld voor patiënten die al gerandomiseerd zijn.
* Er is ook besloten om door te gaan met het verzamelen van data voor de H3K27M
gemuteerde NB-DMGs, omdat dit belangrijk is om zeker te zijn dat deze patiënten
zich niet anders gedragen in termen van respons op therapie en overleving dan
DIPG

Verkennende doelstellingen
* Om de associatie tussen bekende biomarkers van de geactiveerde tumorpaden te
bestuderen in relatie tot respons op behandeling (OS, PFS) en om prospectieve
nieuwe tumormarkers te beschrijven die tijdens de studie zullen worden gevonden
en deze te evalueren. Tevens de correlatie met respons op behandeling;
* Om het effect van therapie met morfologische (MRI) en functionele
beeldvorming (multimodale MRI) te beschrijven. Het percentage pseudo-progressie
zal in het bijzonder worden beoordeeld, omdat het eerder gevonden werd tot 25%
voor te komen(Chassot, 2011).
* Om de uitkomst te beschrijven van het cohort van niet-hersenstam-diffuse
middellijngliomen, H3K27M-mutant, in termen van PFS en OS, overall en volgens
behandelarm, en in vergelijking met DIPG.

De patiënten werden als volgt verdeeld en gerandomiseerd:
- Wanneer de tumor overexpressie laat zien van EGFR zonder verlies van
expressie van PTEN, werden patiënten gerandomiseerd voor erlotinib of dasatinib
(R1-randomisatie).
- Wanneer de tumor verlies van PTEN-expressie toont zonder EGFR-overexpressie,
werden patiënten gerandomiseerd voor everolimus of dasatinib (R2-randomisatie)
- Indien de tumor zowel EGFR-overexpressie als verlies van PTEN-expressie
aantoont, werden gerandomiseerd voor erlotinib, everolimus of dasatinib (R3
randomisatie)
- Als de tumor geen EGFR overexpressie en geen verlies van PTEN-expressie toont
(een zeer zeldzame situatie), werd niet gerandomiseerd en ontvingen patiënten
dasatinib (geen randomisatie).
- Indien de beoordeling van het biopt inconclusief is, werd de behandeling
toegewezen door randomisatie tussen erlotinib, everolimus en dasatinib (R3
randomisatie).
- - Als de tumor zowel EGFR-overexpressie als verlies van PTEN-expressie
aantoont, werden patiënten gerandomiseerd voor erlotinib, everolimus of
dasatinib (R3 randomisatie).
- Als de tumor geen EGFR overexpressie of verlies van PTEN-expressie toont (een
zeer zeldzame situatie in onze ervaring), kregen patiënten dasatinib (geen
randomisatie).
- Als de biopsiebeoordeling niet bijdraagt, werd de behandeling toegewezen door
randomisatie tussen erlotinib, everolimus en dasatinib (R3 randomisatie).

NB: Patiënten met EGFR-status onbekend en geen PTEN-verlies kwamen in
aanmerking voor de R1-randomisatie. Patiënten met EGFR-negatieve en PTEN-status
onbekend kwamen in aanmerking voor de R2-randomisatie.

Gezien het cohort van niet-hersenstam diffuse middellijnglioma's, is de
verdeling van de biomarkers voor randomisatie niet precies bekend, hoewel onze
voorlopige gegevens erop wijzen dat beide biomarkers in deze tumoren zijn
aangetoond. Deze patiënten zullen niet bijdragen aan de primaire analyse.

De huidige studie zal een multicenter, open label fase 2 studie worden die
Everolimus evalueert
Inclusie criteria voor de studie zijn gebaseerd op PTEN verlies aangetoond
middels immunohistochemie. Patienten met PTEN-positiviteit zijn niet geschikt
voor inclusie voor deze fase 2 die Everolimus evalueert. Gezien de zeldzaamheid
van deze patienten, zullen dit een minimaal aantal patienten zijn tijdens deze
periode van inclusie.
Gezien het geplande adaptieve design met de mogelijkheid van het laten vallen
van armen en het toevoegen van nieuwe armen, is de huidige single-arm studie
een interim periode tussen BIOMEDE-1 randomisatie en BIOMEDE-2 randomisatie.

Subjecten in de studie krijgen everolimus

Het betreft hier kinderen met lethale aandoeningen waar momenteel geen
curatieve behandel opties voor zijn. De RT en de evaluaties met MRI kunnen
worden gezien als standard of care.
Everolimus heeft, gebaseerd op de literatuur en de interim analyse voor deze
studie, een mild toxiciteit profiel bij kinderen.
Echter, er kunnen zich altijd onverwachte adverse events voordoen.