Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actieve comparator gecontroleerde, cross-over onderzoek om het effect van meerdere doses CVL-865 te onderzoeken bij panieksymtomen veroorzaakt door kooldioxide-inhalatie in gezonde vrijwilligers.

CVL-865 (voorheen bekend als PF-06372865) is een krachtige ligand van de
allosterische benzodiazepine (BZD) -plaats van de *-aminoboterzuur type A
(GABAA) receptor, die wordt ontwikkeld voor de behandeling van neurologische en
neuropsychiatrische aandoeningen. CVL-865 heeft potentieel een zeer effectief
anxiolytisch effect via *2- en *3-subeenheid-bevattende GABAA-receptoren,
waarvan wordt gedacht dat ze de anxiolytische effecten van BZD's mediëren
zonder de BZD-geassocieerde bijwerkingen die worden gemedieerd via de GABAA *1-
subeenheden. Het doel van deze studie is om de anxiolytische effecten van
meerdere doses CVL-865 te evalueren met behulp van een experimenteel model van
kooldioxide (CO2) inhalatie dat in staat is symptomen van angst / paniek bij
gezonde personen op te wekken en waarvan bekend is dat het gevoelig is voor de
effecten van op de markt gebrachte BZD's met anxiolytische eigenschappen.

Primair:
Om te onderzoeken of CVL-865 subjectieve angstsymptomen veroorzaakt door
inhalatie van 35% CO2 vermindert.

Secundair:
Om te onderzoeken of CVL-865 subjectieve paniek symptomen veroorzaakt door
inhalatie van 35% CO2 vermindert.
Om te onderzoeken of CVL-865 de fysiologische reacties moduleert die worden
opgewekt door inhalatie van 35% CO2.
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van CVL-865 na meerdere orale doses te
evalueren.
Om de plasmablootstelling van CVL-865 (en alprazolam, indien van toepassing) na
meerdere orale doses te evalueren.
Om de PD van CVL-865 na meerdere orale doses bij gezonde proefpersonen te
evalueren met behulp van NeuroCart-metingen.

Dit is een 3-cohort, gerandomiseerde, dubbelblinde, sponsor-open, placebo- en
actief gecontroleerde, crossover-studie waarin het pharmacodynamische (PD)
effect van meerdere doses van CVL -865 en alprazolam zullen worden onderzocht
in afzonderlijke cohorten van 18 proefpersonen per cohort. De studie zal worden
uitgevoerd als een cross-over met 2 periodes, 2 sequenties in elk cohort waarin
een hoge dosis CVL-865 (25 mg tweemaal daags [BID]), een lage dosis CVL-865
(7,5 mg BID) en alprazolam (1 mg BID) worden vergeleken met placebo. Binnen elk
van deze cohorten worden de proefpersonen gelijk verdeeld in 1 of 2
behandelingssequenties zoals weergegeven in tabel 2 van het protocol.

CVL-865 7.5 mg (tweemaal daags) CVL-865 25 mg (tweemaal daags) Alprazolam met gereguleerde afgifte1 mg (tweemaal daags)(

CVL-865
CVL-865 zal naar verwachting geen klinisch voordeel opleveren voor gezonde
proefpersonen. De studie is in de eerste plaats bedoeld om voorlopige gegevens
over de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) te
genereren die verdere klinische ontwikkeling voor de behandeling van
angststoornissen zullen ondersteunen. Er zijn geen belangrijke geïdentificeerde
risico's voor CVL-865. Foetale toxiciteit, beenmergsuppressie en afname van
perifere hematologische parameters zijn belangrijke potentiële risico's die in
data van pre-klinische studies zijn geobserveerd; deze risico's zullen echter
tijdens het onderzoek worden geminimaliseerd door monitoren van hematologische
parameters en het gebruik van geschikte anticonceptie en regelmatige
zwangerschapstesten. Meer gedetailleerde informatie over de bekende en
verwachte voordelen en risico's en redelijkerwijs te verwachten bijwerkingen
van CVL-865 zijn te vinden in de Investigator's Brochure.

Alprazolam
De BZD alprazolam is een niet-selectieve GABAA PAM en is geïndiceerd voor de
kortdurende behandeling van matige of ernstige angststoornissen en angst
geassocieerd met depressie. De meest gemelde bijwerkingen van alprazolam zijn
slaperigheid, vermoeidheid, sedatie, duizeligheid, cognitieve stoornissen
(inclusief geheugenstoornis), obstipatie, depressie, moeite met plassen,
spraakstoornis, hoofdpijn, menstruatieziekte, nervositeit, huiduitslag, tremor,
gewichtstoename , gewichtsverlies, angst, wazig zien, diarree, slapeloosheid,
verminderd libido, verhoogde eetlust, prikkelbaarheid en verminderde eetlust.
Bovendien worden BZD's geassocieerd met een risico op tolerantie en
afhankelijkheid na chronische gebruik. Aangezien eerder werd aangetoond dat de
subjectieve anxiogene effecten die werden veroorzaakt door de uitdaging van de
dubbele ademhaling met 35% CO2, werden verminderd door alprazolam 1 mg BID
(Salvadore et al, 2019), zal het worden gebruikt als actieve comparator om de
interpretatie van de PD-effecten van CVL-865. GABAA-gerelateerde PD-effecten,
evenals bijwerkingen, worden gemonitord met NeuroCart, veiligheidsmaatregelen
en AE-rapportage. Verwacht wordt dat toediening van alprazolam gedurende een
periode van 8 dagen geen afhankelijkheid zal veroorzaken bij de geselecteerde
onderzoekspopulatie.

CO2 challenge model
De acute inhalatie van 35% CO2 is ontwikkeld en gevalideerd als een betrouwbaar
challengemodel om een **acute paniekreactie te veroorzaken die fenomenologisch
voldoende op een paniekaanval lijkt. Zowel CO2 als O2 zijn onschadelijke
fysiologische stoffen die zullen worden
ingeademd volgens een gestandaardiseerd challenge-protocol dat is ontwikkeld
door de Universiteit Maastricht. Verschillende onderzoeken bij honderden
gezonde vrijwilligers en patiënten met paniekstoornis, sociale angststoornis,
posttraumatische stressstoornis en depressieve stoornis zijn de afgelopen 30
jaar uitgevoerd volgens dit protocol. In de meeste van deze onderzoeken was een
mengsel van 35% CO2 / 65% O2 toegediend als inhalatie met enkele of dubbele
vitale capaciteit. Voor zover wij weten zijn in alle uitgevoerde onderzoeken
geen acute of chronische bijwerkingen gemeld en hebben zich geen SAE's
voorgedaan. Gegevens uit prospectieve onderzoeken wijzen erop dat gezonde
vrijwilligers die 35% CO2-inhalatie ondergingen geen groter risico liepen om
paniekstoornis te ontwikkelen in de jaren na de challenge. Om de veiligheid van
de proefpersonen voor de huidige proef te waarborgen, zijn absolute en
relatieve contra-indicaties geharmoniseerd met eerdere protocollen en opgenomen
in de opname- en uitsluitingscriteria van het protocol. Details over de dubbele
ademhalingsprocedure met 35% CO2, continue bloeddruk, hartslag en
ademhalingsnelheidsmeting, zullen worden verstrekt in een aparte handleiding
bij dit protocol.

Bij aankomst moeten alle proefpersonen een vragenlijst invullen met betrekking
tot COVID-19-symptomen en / of contact met personen bij wie COVID-19 is
vastgesteld. Daarnaast wordt hun temperatuur gemeten. Ondanks deze maatregelen
kan niet met zekerheid worden uitgesloten dat een asymptomatisch geïnfecteerd
persoon de CO2-uitdaging zou kunnen ondergaan. Daarom zullen aanvullende
maatregelen met betrekking tot desinfectie van de CO2-challenge worden genomen
en worden toegevoegd aan de huidige SOP voor het uitvoeren van de
CO2-challenge. Het personeel dat de CO2-challenge uitvoert, wordt grondig
getraind in deze hygiënemaatregelen. Alle onderdelen van de opstelling die
gedesinfecteerd kunnen worden worden ook na elk gebruik gedesinfecteerd; zoals
de flowmeter en alle onderdelen die niet kunnen worden vervangen na elk
gebruik. Dit wordt beschreven in de updated SOP. Ten tweede mogen proefpersonen
niet uitademen in het ademhalingsmasker tijdens de uitvoering van dubbele
ademhaling, zoals geïnstrueerd voor en tijdens de challenge. Als dit echter
gebeurt, heeft het Microgard II-filter in het ademhalingsmasker een virale
filtereffectiviteit van 99,995% getest op bacteriofagen van ongeveer 30 nm.
Volgens de huidige kennis is het SARS-CoV-2-virus ongeveer 80 tot 160 nm groot,
dus het filter filtert het SARS-CoV-2-virus eruit. Dit betekent dat elk
onderdeel van het filter als steriel kan worden beschouwd. Ten derde is de
vraagklep slechts in één richting gericht, waardoor het onmogelijk is om de
gasfles te vervuilen. Ten vierde is de CO2-bemonsteringsleiding proximaal van
het filter dat naar de capnograaf loopt, ook slechts in 1 richting gericht, wat
betekent dat de lucht van de patiënt af wordt geleid, wat betekent dat de
patiënt geen lucht met een virus kan inademen. Om een goed geventileerde
omgeving te garanderen, is ten slotte de ruimte waarin de CO2-challenge wordt
uitgevoerd, voorzien van mechanische ventilatie en worden deuren en ramen na
elke challenge minimaal 30 minuten open gehouden om de ruimte te ventileren. Al
met al wordt het uitvoeren van de CO2-challenge als veilig beschouwd onder de
voorwaarde dat de extra veiligheidsmaatregelen met betrekking tot hygiëne,
zoals beschreven in de geactualiseerde SOP, worden genomen. Het risico van
overdracht van het SARS-CoV-2-virus door het uitvoeren van de CO2-challenge
tijdens studieverblijf is minimaal: alle proefpersonen die 's nachts in de
kliniek verblijven, worden getest op SARS-CoV-2-infectie en alleen
proefpersonen die negatief testen, mogen deelnemen aan het onderzoek. Er worden
twee verschillende CO2-challenge-opstellingen gebruikt; één voor de
screeningperiode en één tijdens de studieduur. Dit zorgt ervoor dat de
opstelling voor de studieduur alleen wordt gebruikt door proefpersonen die
negatief hebben getest op infectie met SARS-CoV2.