Onderzoek naar de impact van setmelanotide op obesitas bij patiënten met verschillende specifieke zeldzame genetische mutaties.Beoordelen/aantonen van de effecten van setmelanotide op:* Veiligheid en verdraagbaarheid* Honger* Tailleomtrek/…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Eetlust- en algemene voedingsstoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire
Het aandeel patiënten in elke subgroep van RGDO die ten minste 5%
lichaamsgewichtverlies ten opzichte van de uitgangswaarde bereiken, na
~ 3 maanden behandeling met setmelanotide.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
* Veiligheid en tolerantie van setmelanotide-injectie, beoordeeld op basis van
de frequentie en ernst van bijwerkingen, vitale functies en
laboratoriumevaluaties
* Verandering en procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde of
basiswaarde van het lichaamsgewicht
* Verandering van baseline in dagelijkse en wereldwijde hongerscores
vragenlijsten
* Verandering van baseline waarde in taille omtrek
Exploratory Endpoints
* Verandering van baseline in totale lichaamsmassa, inclusief lichaamsvet en
niet-botte vetarme massa, gemeten adh
van dual-energy x-ray absorptiometrie (DXA) of bio-elektrische impedantie (BIA)
* Verandering van waarden tov baseline waarden betreffende nuchtere lipiden
(totaal cholesterol, high density lipoproteïne-cholesterol, low
density lipoproteïne-cholesterol en triglyceriden)
* Verandering van waarden tov baseline in metabole en hormonale assays en
andere verkennende biomarkers
* Verandering van waarden tov baseline in geglycosileerd hemoglobin (HbA1c)
* Evaluatie van plasma farmacokinetische (PK) parameters
* Verandering van score-waarden tov baseline in kwaliteit van leven
zoals gemeten aan de hand van de volgende beoordelingen:
- Effect van lichaamsgewicht op kwaliteit van leven-Lite (IWQOL-Lite)
- EuroQoL-Five Dimension-5L (EQ-5D-5L) of EuroQoL-Five Dimension-Y
(EQ-5D-Y)
- De 12-delige korte-formulierengezondheidsenquête (SF-12) of de 10- delige
korte-formuliergezondheidsenquête voor kinderen (SF-10)
- Patiënt-gerapporteerde vragenlijst over gedragsstoornissen
* Verandering tov de baseline in de status van geestelijke gezondheid
zoals gemeten met behulp van de Patient Health Questionnaire-9 (PHQ- 9) en de
Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
* Tanner Staging voor patiënten die Tanner Stage V nog moeten bereiken
Achtergrond van het onderzoek
Rhythm Pharmaceuticals, Inc. heeft het testmedicijn setmelanotide, een
MSH-boodschappersubstantie, ontwikkeld ter vervanging van de
boodschappersubstanties die ontbreken bij iemand met bepaalde genvariaties.
Het doel van deze studie is om klinisch betekenisvol gewichtsverlies aan te
tonen bij patiënten met verschillende zeldzame genetische vormen van obesitas
na een stabiele therapeutische dosisperiode, die naar verwachting bij de meeste
patiënten ongeveer 3 maanden behandeling zal zijn. Het primaire eindpunt is
gedefinieerd als het deel van de patiënten in elke subgroep van zeldzame
genetische stoornissen van obesitas (RGDO) die ten minste 5%
lichaamsgewichtvermindering ten opzichte van de uitgangswaarde bereiken, na ~ 3
maanden behandeling met setmelanotide.
De studie is verkennend van aard en de steekproefomvang van de studie voor elk
cohort wordt bepaald door klinische overwegingen. Het totale aantal patiënten
dat zal deelnemen per subtype met specifieke genetische obesitas-mutaties kan
worden verhoogd of verlaagd, afhankelijk van het totale aantal geïdentificeerde
patiënten.
Deze vele zeldzame genetische aandoeningen zijn om administratieve redenen
samengevoegd tot één protocol en zouden anders in afzonderlijke protocollen
worden bestudeerd. Daarom zal elke zeldzame genetische stoornis worden
behandeld als een afzonderlijke populatie voor elke statistische analyse, en
daarom zullen er geen multipliciteits aanpassingen worden gepland in deze
vroege proof-of-concept-studie.
Het geneesmiddel wordt eenmaal per dag toegediend door subcutane injectie
(onder de huid).
De dosering is een eenmaal daagse dosering; voor patiënten van 6 tot 16 jaar,
1,0, 2,0 of 3,0 mg en voor patiënten van 16 jaar of ouder, 2,0 of 3,0 mg
Alle patiënten krijgen een behandelingsperiode van 16 weken. Patiënten kunnen
ervoor kiezen de setmelanotidebehandeling voort te zetten door zich in te
schrijven voor een verlengingsonderzoek (RM-493-022) onmiddellijk na de laatste
dosis in dit onderzoek; Als de extensiestudie op de site nog niet is gestart,
kunnen patiënten de behandeling in de huidige studie tot maximaal één jaar
voortzetten, wat resulteert in een behandelingsduur van maximaal 16 maanden.
Criteria voor evaluatie:
Werkzaamheid:
Het primaire eindpunt is het percentage patiënten in elke subgroep met een
lichaamsgewicht verlies van ten minste 5% gedurende een periode van ~ 3
maanden. Daarom zullen maandelijks het gewicht gemeten worden. Ondersteunende
eindpunten zijn: verandering ten opzichte van baseline de scores in dagelijkse
en wereldwijde van hongerscorekaart, beoordelingen van de lichaamssamenstelling
(inclusief totaal lichaamsgewicht, vetmassa en niet-bot vetvrije massa) en
taille omtrek.
Veiligheid:
De veiligheid en verdraagbaarheid van setmelanotide eenmaal daags (QD)
subcutane injectie (SC) zal worden beoordeeld op basis van de frequentie en
ernst van bijwerkingen en veranderingen in vitale functies en
laboratoriumevaluaties.
Potentiële verbeteringen in lipiden (nuchter cholesterol en triglyceriden) en
glucosesparameters gemeten aan de hand van nuchtere glucose en geglycosileerd
hemoglobine (HbA1c) zullen in de loop van de tijd worden beoordeeld.
Zoals vereist door Food and Drug Administration (FDA) voor centrale
zenuwstelsel (CZS) -actieve medicijnen tegen obesitas, zullen veranderingen in
depressie / suïcidaal gedrag zoals beoordeeld door de Columbia Suicide Severity
Rating Scale (C-SSRS) en Patiëntengezondheidsvragenlijst 9 (PHQ-9 ) tijdens het
onderzoek worden gecontroleerd.
Doel van het onderzoek
Onderzoek naar de impact van setmelanotide op obesitas bij patiënten met
verschillende specifieke zeldzame genetische mutaties.
Beoordelen/aantonen van de effecten van setmelanotide op:
* Veiligheid en verdraagbaarheid
* Honger
* Tailleomtrek/omvang
Optionele substudie om het PK-profiel verder te evalueren.
Deelname aan de 24-uurs substudie: -4 extra bloedmonsters zullen worden
verzameld na geven van dezelfde dosis op tijdstip:
* 9, 10 en 12 uur (± 10 min) na dosering, en
* ongeveer 24 uur na toediening; specifiek binnen een tijdsframe van 10minuten
VOOR de volgende dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, ongecontroleerd, proof-of-conceptonderzoek in fase 2
waarin het effect van setmelanotide op patiënten met zeldzame genetische
stoornissen van obesitas wordt beoordeeld, waarbij bewijsmateriaal de rol van
de hypothalamische pathway van leptine-melanocortine ondersteunt (de
"MC4-route") .
Deze studie is opgezet als een "mandonderzoek", waarbij vergelijkbare
procedures worden gebruikt om de effecten van de behandeling op verschillende
genetische populaties met vergelijkbare fenotypes van vroeg begin, ernstige
obesitas en hyperfagie te beoordelen. De verschillende zeldzame genetische
oorzaken van obesitas die in dit onderzoek zullen worden opgenomen, worden
gezamenlijk verschillende subgroepen genoemd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten vragenlijsten Bloed afname en verzamelen (routine, nuchter Lipide panel en PK, bepalen van biomarkers, HbA1c en Anti-drug Antibody. Lichaamssamenstelling (BIA, DXA), ECG, bloeddruk/hartslag meting Substudie (wanneer toestemming gegeven blood afname voor PK analysis)
Inschatting van belasting en risico
Over het algemeen is setmelanotide in eerdere studies over het algemeen goed
verdragen. Geneesmiddelgerelateerde behandeling Emerengy AE's (waarvoor de
bijwerking als mogelijk of mogelijk door de onderzoeker aan het
onderzoeksgeneesmiddel was gerelateerd) werden gemeld.
Omdat er zeer weinig onderzoeken zijn gedaan met behulp van setmalanotide,
kunnen er andere onbekende bijwerkingen zijn.
RM-493 is aan 334 patiënten gegeven in onderzoeken variërend van een enkele
dosis tot een paar jaar behandeling. Het is gegeven aan zowel gezonde
vrijwilligers als mensen die lijden aan verschillende ziekten. De onderzoeken
zijn uitgevoerd om de veiligheid van RM-493 te testen en, in sommige gevallen,
om gewichtsverlies te meten.
Farmacodynamische gegevens van verschillende diermodellen hebben verbeteringen
in gewichtsregulatie, onderdrukking van eetlust en energieverbruik aangetoond.
Setmelanotide heeft ook zinvolle gewichtsverminderingen aangetoond in vroege
klinische studies met gezonde obese vrijwilligers. In een fase
2-proof-of-conceptstudie werden drie LEPR-deficiënte patiënten behandeld met
setmelanotide en elk demonstreerde overtuigende verbeteringen op
gewichtsverlies en honger, zonder tekenen van verhoogde bloeddruk of hartslag.
De PI en het personeel (en andere behandelende clinici) zullen te allen tijde
beschikbaar zijn om de deelnemers te bestuderen in geval van een klinische
noodsituatie: zowel deze beschikbaarheid als de manier om de onderzoeker te
bereiken in een noodgeval zal duidelijk mondeling en schriftelijk aan de studie
worden gecommuniceerd deelnemers. Alle studie-interventies worden gratis
aangeboden. De huidige Investigator-brochure beschrijft een uitgebreide
samenvatting van tot nu toe gerapporteerde AE's
Publiek
500 Boylston Street 11th Floor
Boston MA 02116
US
Wetenschappelijk
500 Boylston Street 11th Floor
Boston MA 02116
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten met zeldzame genetische ziekte met genetisch bevestigde
diagnoses (kan worden bevestigd door een test bij de screening) van:
a)Homozygote of samengesteld heterozygote (verschillende genmutatie op beide
allelen) LEPR-mutaties
b)Homozygote POMC-mutaties
c)POMC-hypermethylatie (epigenetische) varianten (>51,92% POMCmethylatie
intensiteit in het specifiek geanalyseerde POMC-gebied)
d)Bardet-Biedl syndroom (BBS)
e)Alström syndroom
f)LEPR-heterozygote deficiëntie obesitas
g)Biallelische, homozygote of samengestelde heterozygote (een andere genmutatie
op elk allel) genetische status voor de POMC-, PCSK1-, of LEPR-genen, waarbij
de verlies-van-functie (LOF) variant voor elk allel een fenotype voor ernstige
obesitas verleent.
h)Smith Magenissyndroom (SMS)
i)SH2B1 haplo-insufficientie
j)Carboxypeptidase E-deficiëntie
k)Leptinedeficiëntieobesitas
2.Leeftijd 6 jaar en ouder.
3.Indien volwassen leeftijd van * 18, obesitas met body mass index (BMI) * 30
kg/m2; indien leeftijd 6 en ouder, obesitas met een gewicht> 97e percentiel
voor de leeftijd en geslacht bij beoordeling van groeidiagrammen.
4.De onderzoeksdeelnemer en/of ouder of voogd is/zijn in staat om goed met de
onderzoeker te communiceren, de vereisten van het onderzoek te begrijpen en
zich eraan te houden, en in staat om de schriftelijke geïnformeerde
toestemming/instemming te begrijpen en te
ondertekenen.
5.Vruchtbare vrouwelijke deelnemers moeten bevestigd niet zwanger zijn en
instemmen met het gebruik van anticonceptie zoals uiteengezet in het protocol.
Niet vruchtbare vrouwelijke deelnemers, gedefinieerd als chirurgisch steriel
(status na hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of
bilaterale tubaligatie), postmenopauzaal gedurende ten minste 12 maanden (en
bevestigd door een FSH-niveau in het postmenopauzaal bereik van het
laboratorium bij screening), of vertraagde
puberteitsontwikkeling en geen eerste menstruatie gehad, hoeven tijdens het
onderzoek geen anticonceptie te gebruiken.
6.Mannelijke deelnemers met vruchtbare vrouwelijke partners moeten instemmen
met een dubbele barrièremethode als ze tijdens het onderzoek seksueel actief
worden. Mannelijke patiënten mogen tijdens en gedurende 90 dagen na hun
deelname aan het onderzoek geen sperma doneren.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.Recent intensief regime met dieet en/of lichaamsbeweging (in de voorgaande 2
maanden) met of zonder gebruik van middelen voor gewichtsverlies, waaronder
kruidenmiddelen, dat > 2% gewichtsverlies
tot gevolg had. Patiënten kunnen ongeveer 1 maand na het stoppen met dergelijke
intensieve behandelingen opnieuw worden overwogen.
2.Recente deelname (in de voorgaande maand) in een ander klinisch onderzoek
dat de resultaten van dit onderzoek zou verstoren.
3.Eerdere chirurgie voor maagverkleining die resulteerde in > 10% duurzaam
gewichtsverlies zonder bewijs van nieuwe gewichtstoename.
Patiënten kunnen met name worden overwogen als een operatie niet succesvol was,
of resulteerde in < 10% gewichtsverlies in vergelijking met het preoperatieve
uitgangsgewicht of duidelijk bewijs van nieuwe gewichtstoename na een eerste
reactie op bariatrische chirurgie. Alle
patiënten met een voorgeschiedenis van bariatrische chirurgie moeten vóór de
inschrijving worden besproken met en goedgekeurd door Rhythm.
4.Diagnose van schizofrenie, bipolaire stoornis, persoonlijkheidsstoornis of
andere aandoeningen uit de Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-III) waarvan de onderzoeker meent dat deze de naleving van het
onderzoek aanzienlijk zal verstoren. Neurocognitieve
stoornissen die het vermogen tot toestemming beïnvloeden, zullen niet
diskwalificerend zijn zolang er een geschikte voogd is aangewezen die
toestemming kan geven.
5.Een score op de Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) van * 15 bij
proefpersonen zonder belangrijke neurocognitieve stoornissen.
6.Elke zelfmoordgedachte van type 4 of 5 op de Columbia Suicide Severity Rating
Scale (C-SSRS). Een levenslange voorgeschiedenis van een zelfmoordpoging of
zelfmoordgedrag in de afgelopen maand, opnieuw bij patiënten zonder
aanwijzingen voor belangrijke neurocognitieve stoornissen.
7.Huidige klinisch belangrijke pulmonale, cardiale of oncologische aandoening,
als deze ernstig genoeg waren om het onderzoek te verstoren en/of de resultaten
zouden kunnen vertekenen. Dergelijke patiënten moeten vóór de opname met de
sponsor worden besproken.
8.Voorgeschiedenis van belangrijke leverziekte of leverschade, of een huidige
leverbeoordeling voor een oorzaak van afwijkend leveronderzoek [zoals
geïndiceerd door afwijkende leverfunctietests,
alaninetransaminase (ALT), aspartaattransaminase (AST), alkalinefosfatase, of
serum bilirubine (> 1,5 x bovenlimiet van normale waarde (ULN) voor enige van
deze tests)] voor een etiologie anders dan niet-alcoholische leververvetting
(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Dus elke onderliggende etiologie
naast NAFLD, waaronder gediagnosticeerde niet-alcoholische steatohepatitis
(NASH), andere oorzaken van hepatitis of voorgeschiedenis van levercirrose, zal
een
uitsluiting vormen, maar de aanwezigheid van NAFLD zou geen uitsluiting vormen.
9.Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een gestoorde nierfunctie zoals
aangegeven door klinisch belangrijk abnormaal creatinine, ureum in bloed (blood
urea nitrogen, BUN) of urine-bestanddelen (bijv. albuminurie) of matige tot
ernstige nierdisfunctie zoals gedefinieerd door de Cockroft Gault-vergelijking
< 30 ml/min (bijlage 0).
10.Voorgeschiedenis of naaste familievoorgeschiedenis (ouders of broers/zussen)
van huidkanker of melanoom, of voorgeschiedenis van oculaire cutane albinisme
bij de patiënt.
11.Belangrijke dermatologische bevindingen met betrekking tot melanome of
premelanome huidletsels, bepaald als onderdeel van een uitgebreide
huidevaluatie bij de screening uitgevoerd door een gekwalificeerde dermatoloog.
Van alle betreffende laesies geïdentificeerd tijdens de screeningperiode zullen
biopten worden genomen en de resultaten bekend zijn als goedaardig voorafgaand
aan de inschrijving. Als er twijfels zijn over de resultaten van de biopsie vóór
de behandeling, moet de patiënt mogelijk worden uitgesloten van het onderzoek.
12.Vrijwilliger is, naar de mening van de onderzoeker, niet geschikt om aan het
onderzoek deel te nemen.
13.Deelname aan een klinisch onderzoek met een
onderzoeksgeneesmiddel/hulpmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste
dag van dosering.
14.Belangrijke overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel.
15.Niet in staat om te voldoen aan QD-injectieregime.
16.Vrouwen die borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-000387-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03013543 |
| CCMO | NL70159.078.19 |