Circadiane ritmes bij ernstig zieke kinderen

Veel fysiologische processen in het menselijk lichaam zijn afhankelijk van
intrinsieke tijdregistratiemechanismen die collectief circadiane ritme worden
genoemd . Deze gesynchroniseerde variaties zijn belangrijk voor homeostase en
de temporele scheiding van conflicterende processen. Dit ritme wordt
gesynchroniseerd door verschillende externe periodieke tekenen, de zogenaamde
Zeitgebers ("tijdgevers"). Voorbeelden van deze Zeitgebers zijn daglicht,
sociale interactie, lichaamsbeweging en omgevingstemperatuur. Een intensive
care afdeling (IC) mist deze normale synchroniserende signalen en bevat
verschillende factoren die het ritme van een patiënt verstoren, zoals
medicatie, beademing en zorgprocedures. Bovendien kan de kritieke ziekte van
een patiënt ook bijdragen aan verstoringen van het circadiane ritme.
Bij ernstig zieke volwassenen is aangetoond dat het circadiane ritme verstoord
is en deze verstoringen worden geassocieerd met een slechtere uitkomst. Bij
ernstig zieke kinderen suggereren sommige studies ook een verstoord circadiane
ritme tijdens verblijf op de kinder-IC, maar dit zijn slechts kleinschalige
verkennende studies.
Bovendien hebben deze studies alleen individuele facetten van het circadiane
ritme bestudeerd, terwijl veelzijdige monitoring is voorgesteld als de optimale
methode om het circadiane ritme in een IC-omgeving te identificeren. Deze
benadering van circadiane-ritmemonitoring van verschillende fysiologische
processen omvat patroonherkenning van vitale parameters, evaluatie van
circadiane ritme in biomarkers (cortisol en melatonine), de registratie van
slaap-waakcycli met behulp van elektrofysiologie, en het ritme in genexpressie.
De afzonderlijke facetten zijn indirecte maten van circadiane ritme en worden
gereguleerd door meer dan alleen het circadiane ritme. Dit maakt de individuele
maatregelen kwetsbaar voor bias, vooral in de IC-omgeving met haar veelheid aan
verstorende factoren. Het combineren van de facetten vermindert deze
kwetsbaarheid en biedt een robuuste manier om het circadiane ritme van een
patiënt te meten.
Aangezien deze individuele maten alleen zijn beschreven in kleinschalige
studies en als individuele facetten, willen we eerst hun ritme of verstoringen
daarvan in de kinder-IC-populatie bestuderen, alsmede hun onderlinge
correlaties. We zullen vervolgens proberen om uit de combinatie van deze
facetten een meting van het onderliggende circadiane ritme van een patiënt te
construeren en de determinanten en klinische consequenties ervan te evalueren.
Ten slotte, om te onderzoeken of in de toekomst circadiane ritmemonitoring
real-time en niet-invasief kan worden uitgevoerd, zullen we het potentieel
bestuderen van algoritmen op basis van alleen vitale functies.

Primaire doelen:
De status van het circadiane ritme van ernstig zieke kinderen evalueren in
meerdere facetten en op meerdere momenten tijdens hun IC-opname.

Secundaire doelen:
1. De correlaties tussen verschillende circadiane-ritmeparameters identificeren.
2. Uit deze parameters een gecombineerde maat voor circadiaan ritme
construeren, waarvan wordt aangenomen dat deze het onderliggende circadiane
ritme van een patiënt robuust weerspiegelt.
3. Het beoordelen van de nauwkeurigheid van een combinatie van vitale
parameters bij het bepalen van het onderliggende circadiane ritme met de
geconstrueerde maat genoemd in secundaire doelstelling 2 als referentie om te
onderzoeken in welke mate vitale functies kunnen worden gebruikt om het
onderliggende circadiane ritme van een kritisch ziek kind te evalueren.
4. De rol van het circadiane ritme bij kritieke ziekte en herstel bepalen door
de associaties tussen circadiane ritmes in relatie tot zowel patiënt- als
ziektekenmerken enerzijds en uitkomst anderzijds te bestuderen.

Dit betreft een prospectieve cohortstudie die begint bij opname op de kinder-IC
en eindigt bij ontslag van de IC of overlijden, indien dat eerder komt. Alle
ernstig zieke kinderen (neonaten - 17 jaar oud) die met een verwacht verblijf
van meer dan 48 uur zijn toegelaten tot de PICU komen in aanmerking voor
opname. 165 patiënten zullen in totaal worden opgenomen.

Gedurende de duur van het onderzoek zullen we de volgende metingen verrichten:
- Slaapregistratie op dagen 1, 3, 7, 14 en ontslag
- Cortisol 7 keer per dag op dag 1, 3, 7, 14 en de laatste dag voor
ontslag
- Melatonine 13 keer per dag op dagen 1, 3, 7, 14 en de laatste dag voor
ontslag
- Genexpressieniveaus tweemaaldaags op dag 1, 3, 7, 14 en de laatste dag voor
ontslag
- Vitale parameters continu
De metingen voorafgaand aan ontslag vormen een logistieke uitdaging en zullen
daarom alleen verricht worden indien ontslag meer dan 24 uur van tevoren
voorzien wordt, om zo een volledige meetdag te kunnen afronden.
Deze metingen zullen alleen worden uitgevoerd zolang een patiënt is opgenomen
op de IC. Het meetschema zal variëren op basis van gewicht. Daarnaast zullen we
patiënt- en ziektekenmerken en korte-termijnuitkomsten registreren.

Voordelen en risico's
Tijdens het proces van informed consent zal duidelijk worden gemaakt dat
deelname aan dit onderzoek geen directe voordelen voor de patiënt oplevert en
dat weigering om deel te nemen geen enkele impact heeft op de zorg die medisch
personeel levert. De last zal bestaan uit extra bloedmonsters, die alleen
worden verzameld tijdens bloedafname voor klinische doeleinden om geen extra
venapuncties op te leggen aan proefpersonen. Op dag 1, 3, 7 en 14 ondergaan
patiënten daarnaast een EEG gedurende 24 uur. Wij zijn van mening dat deze last
te verwaarlozen is.
Group-verwantschap
Biologische ritmes bij kinderen zijn anders dan bij volwassenen, vanwege het
continu ontwikkelende brein en lichaam. Daarom vereist deze studie deze
specifieke studiegroep van ernstig zieke kinderen van een verschillende
leeftijden.