Evaluatie van prostaat specifiek antigen glycosylerings assay voor de vroege opsporing van prostaatkanker

Met jaarlijks ongeveer 12,000 nieuwe diagnoses in Nederland, is prostaatkanker
de meest voorkomende kankersoort bij mannen. Bij verdenking op prostaatkanker
wordt een PSA-test uitgevoerd, welke is gebaseerd op het eiwit prostaat
specifiek antigeen (PSA). Normaliter kan er een kleine hoeveelheid van dit
eiwit *lekken* in de bloedsomloop, maar bij prostaatkanker zijn de cellen
minder mooi gerangschikt, waardoor de PSA concentratie verhoogd is (PSA krijgt
beter toegang tot de bloedsomloop). Bij een verhoogde PSA (>3 ng/mL) wordt
vervolgonderzoek aangeraden. Helaas kunnen andere prostaataandoeningen (bijv.
goedaardige vergroting of ontsteking) ook verhoogde PSA concentraties geven.
Daarnaast is prostaatkanker onder te verdelen in agressieve en niet-agressieve
prostaatkanker. In het laatste geval is er kanker aangetroffen, maar de kanker
is langzaam groeiend. De kans dat de patiënt progressie naar een agressieve
vorm krijgt of symptomen van prostaatkanker zal krijgen is klein en hierbij
wordt dan ook vaak een actief afwachtend beleid aangeraden (de patiënt komt
regelmatig terug voor controles en de behandeling zal worden gestart als er
indicaties zijn dat de kanker progressief is). Op dit moment kunnen de twee
vormen niet goed van elkaar worden onderscheiden, met een vergrote kans op
over- en onderbehandeling. Deze voorbeelden illustreren dan ook de
noodzakelijkheid voor een betere test dan de huidige PSA-test om prostaatkanker
van andere prostaatklachten te onderscheiden, overbehandeling en aanvullende
(belastende en kostbare) onderzoeken (prostaatbiopten, mpMRI) te voorkomen.

Het huidige onderzoek is gericht op het vinden van een methode waarmee PSA, op
een meer specifieke manier kan worden gebruikt in de kliniek. Eén van deze
methodes is om PSA meer in detail te bekijken, waarbij de nadruk ligt op
modificaties die aanwezig kunnen zijn op het eiwit. Glycosylering is zo*n
modificatie (suikergroepen zijn gekoppeld aan het eiwit). Deze suikergroepen
kunnen zeer divers zijn en daarnaast worden veranderingen in deze eiwit
gekoppelde suikergroepen steeds vaker gerelateerd aan verschillende kankers en
auto-immuunziekten zoals reuma. Het doel van deze studie is om in kaart te
brengen of er ook een verband kan worden gevonden met de aanwezige
suikergroepen op PSA en prostaatkanker. Mogelijkerwijs kunnen veranderingen van
bepaalde suikergroepen op PSA dienen om een onderscheid te maken tussen het wel
of niet aanwezig zijn van en tussen de types prostaatkanker. Dit zou een groot
voordeel zijn in vergelijking met de huidige PSA-test waarbij dit onderscheid
niet kan worden gemaakt.
Onlangs hebben wij een methode opgezet waarbij PSA uit urine kan worden
ingevangen om het vervolgens te kunnen onderzoeken op de aanwezige
suikergroepen. Helaas konden we met dit onderzoek geen onderscheid maken met
het suikerprofiel vanuit urine tussen patiënten die wel of geen prostaatkanker
hebben. We willen het onderzoek uitbreiden naar de suikerprofielen van PSA in
bloed. De kankercellen produceren namelijk ook PSA en juist dit PSA zal meer
terecht komen in het bloed, omdat de PSA afkomstig van de kankercellen
makkelijker naar de bloedsomloop kan lekken. De verwachting is dat de
suikergroepen van het PSA dat afkomstig is van de kankercellen afwijkende
profielen zullen laten zien ten opzichte van PSA dat geproduceerd is door
gezonde prostaatcellen.

Urine (20 mL) en bloed (15 mL) zullen verzameld worden van 225 patiënten. Zowel
van de urine als van het plasma (afkomstig van het bloedmonster) zal het eiwit
PSA ingevangen worden en geanalyseerd worden met capillaire elektroforese
gekoppeld aan een massa spectrometer op het LUMC. De monsters zijn
geanonimiseerd en alleen de urologie afdelingen zullen in dit stadium toegang
hebben tot de klinische details omtrent de patiënt (e.g. Gleason score, cT
stadium, eventueel pT stadium, prostaat MRI resultaten, etc) zodat er geen bias
geïntroduceerd wordt tijdens het analyseren van de monsters.
Na het analyseren van de monsters (100 monsters per biovloeistof) zullen de
proefpersonen onderverdeeld worden in twee groepen: groep a (de patiënten met
een verhoogde PSA concentratie maar biopt toont geen prostaatkanker) en groep b
(de patiënten met een verhoogde PSA concentratie en biopt toont prostaatkanker).
Door gebruik te maken van de bovengenoemde twee groepen kan onderzocht worden
of de PSA glycosylerings assay een toegevoegde waarde kan hebben. Om dit te
testen zullen de glycosylerings profielen tussen de twee groepen met elkaar
worden vergeleken. Voordat dit mogelijk is zullen de glycosylerings profielen
van de urine en plasma monsters per patiënt met elkaar vergeleken worden. Het
verschil tussen de twee monsters zal resulteren in een delta per glycovorm per
patiënt. De variatie van deze delta*s zullen berekend worden per
onderzoeksgroep om vervolgens de twee onderzoeksgroepen met elkaar te
vergelijken. Potentiele biomarkers zullen vergeleken worden met de hedendaagse
onderzoeken zoals histologie, rectaal onderzoek en prostaat MRI om te oordelen
of de gevonden biomarkers ook daadwerkelijk een toegevoegde waarde hebben.
Als er een of meerdere biomarkers gevonden zijn, zullen deze gevalideerd worden
met een nieuwe cohort (50 monsters per biovloeistof). Tijdens deze fase zullen
ook de specificiteit, sensitiviteit en de positief voorspellende waarde bepaald
worden.
Naast de evaluatie of de PSA glycosylerings assay de aanwezigheid van
prostaatkanker tegenover geen prostaatkanker kan onderscheiden zal er ook een
evaluatie gemaakt worden of de agressiviteit van de prostaatkanker kan worden
voorspeld met de assay. Voor dit doel zullen de Gleason scores (verkregen
vanuit histologie na een biopt), TNM score en de PSA concentratie gebruikt
worden. Patiënten met prostaatkanker zullen onderverdeeld worden in drie
risicogroepen: laag-, intermediair- en hoog-risico.

Naar aanleiding van een tussentijdse evaluatie is geconcludeerd dat 15% van de
geïncludeerde patiënten (25 patiënten), incompleet is, dat wil zeggen dat het
urine monster of bloedmonster mist), derhalve worden deze 25 patiënten niet
meegenomen in bovengenoemde patiënten aantallen. Daarnaast is er een
additionele groep van 50 patiënten (Groep 2), die een verhoogd PSA hebben maar
geen indicatie hebben voor het verrichten van prostaatbiopten, gebaseerd op
Digitaal Rectaal Onderzoek (DRE) en MRI-uitslag.

Naast het reguliere onderzoek (rectaal toucher en biopt) zal de patiënt
gevraagd worden om urine (20 mL) en bloed (15 mL) af te staan. De patiënt zal
extra tijd kwijt zijn en er zal extra geprikt worden in kader van het
onderzoek. Bij elke keer dat er geprikt wordt voor bloedafname kan er een
lokale bloeduitstorting ontstaan. Waar mogelijk wordt de bloedafname voor deze
studie met een routine bloedafname gecombineerd om het risico te minimaliseren.
Voor het verzamelen van urine wordt de patiënt gevraagd zelf urine op te vangen
in een potje. Hier zijn geen bijwerkingen van te verwachten.