Primair:- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van NT-0167 bij gezonde vrijwilligers te evaluerenSecundair:- Om het farmacokinetisch (PK) profiel van NT-0167 te evalueren bij gezonde vrijwilligers na toediening van enkele stijgende (SAD) en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
inflammatory disorders and neurodegenerative diseases
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Tolerantie / veiligheidseindpunten
* Tijdens de behandeling optredende (ernstige) bijwerkingen ((S) AE's)
* Klinische laboratoriumtests
o Hematologie
o Chemistry
o urineonderzoek
o Coagulatie
o Schildklierfunctietests
* Vitale tekenen
o Pulsfrequentie (bpm)
o Systolische bloeddruk (mmHg)
o Diastolische bloeddruk (mmHg)
o Ademhalingssnelheid (ademhalingen / min)
* Elektrocardiogram (ECG)
o Hartslag (HR) (hsm), PR-, QRS- en QTcF-intervallen
o Morfologische afwijkingen
* Holter ECG (niet in Food cohort)
* Fysiek onderzoek
* Gewicht (alleen tijdens MAD-cohorten)
Farmacokinetische eindpunten
- AUCinf, AUClast, CL / F, Cmax, t1 / 2, tlag, tmax, Vz / F
Farmacodynamische eindpunten
- Inflammasoom-aangedreven cytokines in volbloed challenge-test:
o IL-1*
o IL-18
o IL-6
o TNF
Secundaire uitkomstmaten
N.v.t.
Achtergrond van het onderzoek
Inflammasomen zijn grote multiproteïne-complexen die een sleutelrol spelen bij
de aangeboren immuniteit door bij te dragen aan de productie van de
pro-inflammatoire cytokines interleukin-1* (IL-1*) en IL-18 [Guo et al, 2016].
Deze cytokines veroorzaken een breed scala aan biologische effecten
geassocieerd met infectie, ontsteking en auto-immuunprocessen. Ze worden beide
geproduceerd als inactieve voorlopers, pro-IL-1* en pro-IL-18. pro-IL-1* en
pro-IL-18 worden omgezet in IL-1* en IL-18 door caspase-1. Caspase-1 zelf wordt
gesynthetiseerd als een zymogeen, pro-caspase-1, dat een autokatalytische
verwerking ondergaat die resulteert in twee subeenheden die de actieve
caspase-1 vormen. Activering van caspase-1 vindt plaats binnen de
inflammasomen na aanpassing.
Het best gekarakteriseerde inflammasoom is het NLRP3 (NOD-, LRR- en
pyrinedomein dat eiwit 3 bevat; ook bekend als NALP3 en cryopyrin)
inflammasoom. Het omvat het NLR-eiwit NLRP3, de adapter ASC
(apoptose-gerelateerd vlekachtig eiwit) en pro-caspase-1. De algemene consensus
is dat rijping en afgifte van IL-1* twee verschillende signalen vereist: het
eerste signaal leidt tot synthese van pro-IL-1* en andere componenten van het
inflammasoom, zoals NLRP3 zelf; het tweede signaal resulteert in de assemblage
van het NLRP3-inflammasoom, activering van caspase-1 en rijping en secretie van
IL-1*.
Activering van het NRLP3-inflammasoom kan worden veroorzaakt door tal van
stimuli die chemisch en structureel heel verschillend kunnen zijn. Triggerende
moleculen (pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen, PAMP's), zoals
bacteriële lipopolysaccharide en schimmelzymosan, kunnen het NLRP3-inflammasoom
activeren en IL-1*-secretie induceren in aanwezigheid van adenosinetrifosfaat
(ATP) [Guo et al, 2016]. Naast PAMP's kan het NLRP3-inflammasoom worden
geactiveerd door moleculen die zijn geassocieerd met stress of gevaar,
waaronder kristallijne en deeltjesvormige stof (gevaar-geassocieerde
moleculaire patronen of DAMP's).
NLRP3 ontstekingsremmers voor activering van het immuunsysteem worden
ontwikkeld voor de behandeling van een reeks ontstekingsaandoeningen, waaronder
CAPS, NASH, inflammatoire darmaandoeningen en neurodegeneratieve aandoeningen
(bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson). Klinisch
bewijs door IL-1*-modulatie, NLRP3-gain-of-function-mutatiegedreven ziekten en
niet-klinisch bewijs door genetische manipulatie en farmacologische remming
suggereert dat werkzaamheid kan worden bereikt over een reeks chronische
ziekten door remming van NLRP3-ontsteking. CP-456.773 [Dostert et al, 2009],
een prototypemolecuul dat oorspronkelijk door Pfizer in de jaren negentig is
ontdekt en waarvan vervolgens is aangetoond dat het in 2015 een
NLRP3-ontstekingsremmer is [Primiano et al, 2016] biedt aanvullend klinisch
proof of concept naarmate dit molecuul vorderde in een fase II-onderzoek naar
reumatoïde artritis en toonde bewijs van een farmacodynamische respons.
Nodthera ontwikkelt een kleine molecuulremmer van NLRP3, die de assemblage van
het inflammasoom voorkomt. Deze verbinding, NT-0167, is een gedifferentieerd
molecuul van de Pfizer-verbinding CP-456.773. NT-0167 is een krachtige en
selectieve NLRP3-ontstekingsremmer in door LPS / ATP gestimuleerde
mononucleaire cellen van menselijk perifeer bloed en menselijk bloed,
vergeleken met CP-456.773, NT-0167 vertoont een aanzienlijke verbetering van de
activiteit van menselijk bloed door verminderde plasma-eiwitbinding. Het toont
de werkzaamheid in een acuut LPS / ATP-muismodel met een enkele dosis en in een
MSU-gemedieerd luchtzakontstekingsmodel bij muizen die een afname in IL-1*
induceren in vergelijking met controle, hetgeen duidt op remming van het
inflammasoom. Om de menselijke doelwitdekking voor NT-0167 te beschrijven, werd
een PK / PD-model gebouwd op basis van de beschikbare muis- en menselijke PK /
PD-gegevens met CP-456.773. Volgens dit model is de dosis waarvan wordt
voorspeld dat deze 80% doeldekking van NT-0167 bij dal geeft, 200 mg QD of 100
mg BID, die naar verwachting een Cmax van 4584ng / ml (9,96µM totaal; 158ng /
ml ( 0.69µM vrij) en AUCt van 71429ng.h / ml (155.3µM.h totaal; 4929ng.h / mL
(10.7µM.h vrij). NT-0167 had geen effect op hemodynamische of ECG-parameters of
lichaamstemperatuur, vergeleken met vehikel gecontroleerde behandelingen in een
bewust minipig-onderzoek bij doses tot 300 mg / kg. NT-0167 had geen meetbare
invloed op gedrags- of fysiologische parameters in het Irwin-rattenonderzoek
tot 1000 mg / kg. In een bewust onderzoek bij ratten naar ademhaling, NT-0167
niet veranderingen in het testartikel veroorzaken in een van de
ademhalingsparameters gemeten tot 1000 mg / kg NT-0167 toonde geen
aansprakelijkheid voor QT-verlenging in een GLP-conform hERG-onderzoek met 3%
remming bij 30 µM. In de GLP-conforme 28- dag rattenonderzoek na dosering van
NT-0167, het niveau van geen waargenomen bijwerkingen (NOAEL) was 1000 mg / kg
/ dag, het gemiddelde gecombineerd (mannelijk en vrouwelijk) Cmax-waarde op dag
22 was 459 µg / ml en de AUC0-t-waarde was 3490 µg / u / ml (hetgeen een
48-voudige veiligheidsmarge ten opzichte van de geprojecteerde AUCt bij 200 mg
QD vertegenwoordigt). In het GLP-conforme 28-daagse minipigonderzoek na
dosering van NT-0167 was het geen waargenomen bijwerkingenniveau (NOAEL) 1000
mg / kg / dag, de gemiddelde gecombineerde (mannelijke en vrouwelijke)
Cmax-waarde op dag 22 was 122 µg / ml en de AUC0-t-waarde was 605 µg / u / ml
(hetgeen een 8,5-voudige veiligheidsmarge ten opzichte van de geprojecteerde
AUCt bij 200 mg QD vertegenwoordigt).
De huidige eerste studie bij mensen zal de veiligheid / verdraagbaarheid,
farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkelvoudige en meervoudige stijgende
doses NT-0167 bij gezonde vrijwilligers evalueren.
Doel van het onderzoek
Primair:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van NT-0167 bij gezonde vrijwilligers te
evalueren
Secundair:
- Om het farmacokinetisch (PK) profiel van NT-0167 te evalueren bij gezonde
vrijwilligers na toediening van enkele stijgende (SAD) en meervoudige stijgende
doses (MAD);
- Om de farmacodynamische (PD) eigenschappen van NT-0167 te evalueren bij
gezonde vrijwilligers na enkele stijgende en meerdere stijgende doses op basis
van ex vivo inflammatoire challenges;
- Om het effect van voedsel op het PK-profiel en de verdraagbaarheid van
NT-0167 na toediening van een enkele dosis te evalueren.
Onderzoeksopzet
Deze studie omvat maximaal 6 gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde, SAD cohorten en maximaal 4 gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde, MAD cohorten. Elk cohort bestaat uit 8
proefpersonen: 2 proefpersonen krijgen placebo en 6 krijgen de actieve stof
NT-0167. Voordat met de MAD-cohorten wordt gestart, zal een beoordeling van het
effect van voedselinname op de PK van het IMP worden bestudeerd bij
proefpersonen in een van de SAD-cohorten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
NT-0167 SAD: 10 - 2000 mg Food cohort: 300 /1000/2000 mg MAD: 100 mg - 200 mg
Inschatting van belasting en risico
Het farmacologische en toxicologische profiel van NT-0167 waargenomen in
pre-klinische onderzoeken suggereert dat toediening aan mensen in een
zorgvuldig gecontroleerd onderzoek aanvaardbaar is. Zoals bij elk nieuw
onderzoeksproduct, kan de toediening van NT-0167 gepaard gaan met onvoorziene
en ernstige risico's. Daarom zal intensieve klinische monitoring worden
gebruikt om de veiligheid van de proefpersoon te waarborgen. Daarnaast worden
risico's voor deelnemende vrijwilligers geminimaliseerd door de strikte
naleving van inclusie- en uitsluitingscriteria, geleidelijke dosisescalatie en
de implementatie van regels voor het pauzeren van de studie en dosisescalatie
die kunnen leiden tot het stoppen van de studie.
Het onderzoeksontwerp is eerder gebruikt in veel entry-into-man studies en
wordt geaccepteerd door wetenschappers en regelgevende instanties. Alle
toedieningen van onderzoeksgeneesmiddelen worden in de kliniek onder medisch
toezicht uitgevoerd. De proefpersonen die een onderzoeksgeneesmiddel krijgen,
blijven na elke toediening van het onderzoeksgeneesmiddel nog minstens 48 uur
in de kliniek. Zo kunnen de proefpersonen tijdens de verschillende
behandelingen nauwlettend worden gevolgd op eventuele nadelige symptomen.
Daarom wordt, mits het protocol wordt nageleefd, zorgvuldige observatie en
medisch beheer het bijbehorende risico in dit onderzoek geminimaliseerd.
Publiek
Mansion House, Chesterford Research Park, Little Chesterford Suite 8
Saffron Walden CB10 1XL
GB
Wetenschappelijk
Mansion House, Chesterford Research Park, Little Chesterford Suite 8
Saffron Walden CB10 1XL
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
In aanmerking komende proefpersonen moeten bij screening voldoen aan alle
volgende inclusiecriteria:
1. Ondertekende geïnformeerde toestemming en bereid en in staat om te voldoen
aan het studieprotocol;
2. Gezonde mannen of vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (WONCBP), 18 tot
55 jaar oud (inclusief) bij screening. De gezondheidstoestand wordt
geverifieerd door het ontbreken van bewijs van enige klinisch significante
actieve of ongecontroleerde chronische ziekte na een gedetailleerde medische
geschiedenis, een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies,
laboratoriummetingen en 12-leads ECG;
3. Vrouwelijke proefpersonen moeten niet-vruchtbaar zijn volgens een van de
volgende definities:
* Chirurgisch steriel (door hysterectomie en / of bilaterale oophorectomie en /
of bilaterale salpingectomie) zoals gedocumenteerd door een chirurgisch rapport
of door echografie, of
* Postmenopauzaal (leeftijdgeschikte spontane amenorroe voor * 12 maanden en
follikelstimulerend hormoon (FSH) * 40 IE / ml samen met de afwezigheid van
oraal anticonceptiemiddel gedurende> 12 maanden);
4. Mannelijke vrijwilligers komen overeen barrièrebescherming te gebruiken
wanneer zij seksuele relaties aangaan met vrouwen die zwanger kunnen worden
(WOCBP) of vrouwen die borstvoeding geven gedurende de duur van hun deelname
aan het onderzoek en tot 90 dagen na EOS.
5. Body mass index (BMI) tussen 18 en 32 kg / m2, inclusief, en met een
minimaal lichaamsgewicht van 50 kg;
6. Heeft de mogelijkheid om goed te communiceren met de onderzoeker in de
Nederlandse taal en is bereid om te voldoen aan de studiebeperkingen.
7. De intentie hebben om gedurende de hele studieperiode bereikbaar te zijn via
mobiele telefoon of e-mail.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
In aanmerking komende personen mogen bij screening of pre-dosis niet aan een
van de volgende uitsluitingscriteria voldoen:
1. Vrouwen die borstvoeding geven;
2. Vrouwelijke vrijwilligers met een positieve zwangerschapstest bij screening
of baseline voorafgaand aan IMP-toediening;
3. Bewijs (inclusief symptomen, fysieke tekenen en / of laboratoriumwaarden)
van een actieve of chronische ziekte of aandoening die de uitvoering van het
onderzoek zou kunnen verstoren of waarvoor de behandeling zou kunnen
interfereren, of die een onaanvaardbaar karakter zou hebben risico voor de
proefpersoon naar de mening van de onderzoeker;
4. Elke bevestigde of vermoede ziekte of aandoening geassocieerd met aantasting
van het immuunsysteem, inclusief auto-immuunziekten, HIV, asplenie of
terugkerende ernstige infecties.
5. Gebruik van chronisch (meer dan 14 dagen) immunosuppressiva of
immunomodulerende geneesmiddelen binnen de 6 maanden voorafgaand aan
IMP-toediening, of geïsoleerd (niet-chronisch) gebruik binnen 30 dagen
voorafgaand aan IMP-toediening;
6. Elke geschiedenis van ernstige allergische reactie(s);
7. Alle bevestigde significante overgevoeligheidsreacties van geneesmiddelen
(waaronder huidreacties of anafylaxie), of bekende allergieën(niet-actieve
hooikoorts is acceptabel);
8. Voorgeschiedenis van klinisch significante systemische aandoeningen,
waaronder hematologische, nier-, endocriene, gastro-intestinale, lever-,
cardiovasculaire, pulmonale, dermatologische en neurologische aandoeningen, of
andere aandoeningen die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen
verstoren of de gezondheid van de vrijwilligers in gevaar kunnen brengen;
9. Een geschiedenis van psychiatrische aandoeningen die de deelname aan het
onderzoek kan beïnvloeden of de naleving van het protocol kan verhinderen;
25. Ontvangst van een vaccinatie met 3 maanden IMP-toediening.
26. Deelname aan een onderzoek naar een geneesmiddel, vaccin of hulpmiddel
binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering of is van plan om deel te
nemen aan ander onderzoek naar geneesmiddelen, vaccin of hulpmiddel tijdens de
onderzoeksperiode.
27. Eerdere deelname aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of
-instrument waarbij binnen een jaar voorafgaand aan screening een biologisch
gericht op een immuunroute wordt gedoseerd;
38. Elke andere bekende factor, aandoening of ziekte die, naar de mening van de
onderzoeker, de therapietrouw, het onderzoeksgedrag of de interpretatie van de
resultaten kan verstoren of de veiligheid van vrijwilligers in gevaar kan
brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004228-39-NL |
| CCMO | NL72337.056.19 |