Een open-label, multicenter, fase 1/2-onderzoek naar radium-223 dichloride in combinatie met pembrolizumab bij deelnemers met stadium IV niet-kleincellige longkanker

NSCLC blijft de meestvoorkomende kanker ter wereld in termen van nieuwe
gevallen (1,8 miljoen in 2012) (Ferlay et al. 2015) evenals het overlijden
eraan. Veelvoorkomende plaatsen van metastasen zijn bot, long, hersenen, lever,
en bijnieren. Botmetastasen worden gedetecteerd met een incidentie van 20% tot
40% tijdens het klinische verloop van de ziekte (Kuchuk et al. 2013). De
aanwezigheid van botmetastasen wijst niet alleen op een negatieve prognostische
factor voor patiënten met NSCLC (O*Connell et al. 1986), maar het is ook sterk
van invloed op de kwaliteit van leven van patiënten.
Radium 223 dichloride-oplossing voor injectie is een gericht radiofarmaceutisch
middel dat alfadeeltjes uitstraalt met een dubbel doelgericht actiemechanisme:
het vernietigt tumorcellen en remt een door tumoren geïnduceerde, pathologische
reactie van het bot. De botzoekende eigenschap van radium-223 is vergelijkbaar
met die van andere aardalkali-elementen, zoals calcium of strontium-89. De
stralingskenmerken van een radionuclide die alfadeeltjes uitzendt, lijken
echter gunstiger te zijn dan een radionuclide die bètadeeltjes uitzendt. Radium
223 is een alfastraler met hoge lineaire energieoverdracht (LET)) en een
fysieke halfwaardetijd (t*) van 11,4 dagen, met een bereik beperkt tot minder
dan 100 micrometer. De hoge LET van alfastralers (80 keV/micrometer) leidt tot
een hoge frequentie breuken in dubbelstrengs-DNA in aangrenzende cellen, wat
leidt tot een antitumoreffect voor botmetastasen.
Radium-223 is een isotoop die bederft en niet gemetaboliseerd wordt door
enzymen. Polymorfe enzymen hebben bijgevolg geen invloed op radium-223.
Radium-223 dichloride wordt intraveneus toegediend (iv); bijgevolg zijn aan
absorptie gerelateerde verschillen niet van toepassing voor deze verbinding.
Gezien deze eigenschappen van radium-223 dichloride, is het onwaarschijnlijk
dat PK-interactie kan optreden.
Radium-223 dichloride werd voor het eerst goedgekeurd in de EU in 2013 voor de
behandeling van mannen met mCRPC en symptomatische botmetastasen, gebaseerd op
gegevens van het ALSYMPCA-onderzoek. In dit onderzoek verhoogde radium-223
dichloride OS (risicoverhouding [HR] 0·70, p<0·001), verminderde het risico op
symptomatische skeletale voorvallen (SSE*s) (HR 0·66, p<0·001) en verbeterde de
kwaliteit van leven (kansverhouding 1·82, p = 0·004) vergeleken met placebo
wanneer toegevoegd aan beste zorgstandaard bij patiënten met mCRPC en
botmetastasen die ofwel eerder docetaxel hadden gekregen of geen kandidaten
voor een behandeling met docetaxel waren (Nilsson et al. 2016, Parker et al.
2013, Parker et al. 2017). Tijdens de behandelperiode zijn met radium-223
dichloride minder bijwerkingen opgetreden dan met placebo (Parker et al. 2013)
in ALSYMPCA, zoals bevestigd met gegevens van langdurige follow-up (Parker et
al. 2017).
In ERA-223 * een fase 3, dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek,
met gelijktijdige behandeling van abirateronacetaat plus prednison/prednisolon
(AAP) plus radium-223 dichloride leidde tot een verhoogd risico van fracturen
vergeleken met AAP alleen bij patiënten met mCRPC. Tijdens de primaire analyse
ontstonden tijdens de behandeling fracturen bij 103 (26%) van de 392 patiënten
in de AAP plus radium-223 dichloridegroep en 38 (10%) van 394 patiënten in de
AAP plus placebogroep. In beide behandelgroepen deden de meeste fracturen zich
voor buiten plaatsen met botmetastasen. De meeste waargenomen verschillen in
incidentie van fracturen tussen de onderzoeksgroepen deden zich voor bij
osteoporotische fracturen. Het gebruik van bone health agent (BHA) bij de
baseline was lager bij patiënten die een fractuur hadden dan bij patiënten die
geen fractuur hadden. Gelijktijdige behandeling met AAP plus radium-223
dichloride verbeterde niet symptomatische skeletale gebeurtenisvrije overleving
(SSE-FS) vergeleken met behandeling met AAP plus placebo. Er was geen
statistisch significant verschil in OS tussen de groepen.
Hoewel ERA-223 aantoont dat radium-223 dichloride niet mag worden toegediend in
combinatie met AAP, blijft radium-223 dichloride een levensverlengende
behandelingsoptie bij patiënten met botdominante mCRPC en ziekteprogressie,
zoals aangetoond door robuuste klinische en post-marketing-gegevens. Een
gedetailleerde beschrijving van de chemie, farmacologie, werkzaamheid, en de
veiligheid van radium-223 dichloride vindt u in de brochure voor de onderzoeker
(IB).

Pembrolizumab (Keytruda®) is een gehumaniseerd immunoglobuline G4 monoklonaal
antilichaam met een hoge specificiteit van binding aan de geprogrammeerde
celdood 1 (PD-1) receptor, zodat de interactie met PD-L1 en PD ligand 2 (PD-L2)
wordt geremd. Op basis van de preklinische in-vitro gegevens heeft
pembrolizumab hoge affiniteit en krachtige receptorblokkeringsactiviteit voor
PD-1. Pembrolizumab heeft een aanvaardbaar, preklinisch veiligheidsprofiel en
is in klinische ontwikkeling als een intraveneuze immunotherapie voor
geavanceerde maligniteiten. Pembrolizumab wordt geïndiceerd voor de behandeling
van patiënten in een aantal indicaties. Voor meer details over de specifieke
indicaties, zie de IB.
In de eerstelijnsbehandeling is pembrolizumab goedgekeurd voor de behandeling
van NSCLC, zowel als monotherapie (voor PD-L1 tumoreiwitscore [TPS] *50%) en in
combinatie met cisplatine of carboplatin+pemetrexed (alleen niet-squameus,
ongeacht PD-L1 TPS) en in combinatie met carboplatin-nab-paclitaxel of
carboplatin-paclitaxel (squameuze NSCLC, ongeacht PD-L1 TPS). In de
tweedelijnsbehandeling, na falen van op platina gebaseerde chemotherapie, is
monotherapie met pembrolizumab geïndiceerd voor de behandeling van NSCLC met
een PD-L1 TPS *1%. Er zijn geen uitgebreide gegevens over de werkzaamheid van
pembrolizumab bij patiënten die werden behandeld na progressie met een
immuuncheckpointremmer.

Het doel van het onderzoek is het bepalen van de veiligheid en het beoordelen
van de werkzaamheid van de combinatie van radium-223 dichloride en
pembrolizumab bij deelnemers met stadium IV NSCLC met uitzaaiingen in de botten
die ofwel behandeling-naïef zijn of waarbij de ziekte is verergerd bij een
eerdere behandeling met het anti-geprogrammeerde celdoodeiwit (ligand) 1
(PD-L1/PD-1).

Dit is een open-label, multicenter, fase 1/2-onderzoek met een
veiligheidsaanloop evenals twee verschillende cohorten voor het beoordelen van
de werkzaamheid van de combinatie van radium-223 dichloride en pembrolizumab
bij deelnemers met NSCLC.

Fase 1
Het fase 1-deel van het onderzoek omvat deelnemers met stadium IV NSCLC die
ofwel behandeling-naïef zijn (PD-L1 tumoreiwit-score [tumor protein score, TPS]
* 50%) ofwel verslechterd zijn bij een eerdere behandeling met immuun
checkpointremmers (ongeacht de PD-L1 TPS). Het is opgezet om de verdraagbare
dosis radium-223 dichloride te bepalen in combinatie met een standaarddosis
pembrolizumab (200 mg pembrolizumab om de 3 weken gedurende maximaal 35 cycli).
De deelnemers ingeschreven in het fase 1-deel van het onderzoek krijgen de
aanvangsdosis van 55 kilo Becquerel (kBq)/kg lichaamsgewicht radium-223
dichloride. Dit is de goedgekeurde monotherapiedosis voor gemetastaseerde
castratieresistente prostaatkanker (metastatic Castration Resistant Prostate
Cancer, mCRPC). Radium-223 dichloride wordt om de 6 weken toegediend tot
maximaal 6 toedieningen. Alle deelnemers worden beoordeeld voor het optreden
van DLT's tijdens de DLT-observatietijdspanne (6 weken na de eerste dosis
pembrolizumab). In geval van DLT's kan de radium-223 dichloridedosis worden
verlaagd met één dosisniveau tot 33 kBq/kg lichaamsgewicht (zie paragraaf
4.1.2.1).

Fase 2
Het hoofddoel van het fase 2-deel van het onderzoek is het beoordelen van de
werkzaamheid van de combinatie van radium-223 dichloride en pembrolizumab. Fase
2 omvat 2 verschillende cohorten. In cohort 1 worden deelnemers met
behandeling-naïef stadium IV NSCLC (PD-L1 TPS * 50%) gerandomiseerd in een 1:1
verhouding naar ofwel radium-223 dichloride plus pembrolizumab ofwel
pembrolizumab monotherapie. In cohort 2 (één groep) krijgen deelnemers met
stadium IV NSCLC die zijn verergerd op een eerdere behandeling met immuun
checkpointremmers (ongeacht PD-L1 TPS) radium-223 dichloride plus
pembrolizumab. Radium-223 dichloride wordt om de 6 weken toegediend met de RP2D
zoals bepaald in het fase 1-deel (tot 6 toedieningen in totaal). Pembrolizumab
200 mg wordt om de 3 weken toegediend gedurende maximaal 35 cycli.

Pembrolizumab wordt om de 3 weken toegediend gedurende maximaal 35 cycli of tot progressieve ziekte (progressive disease, PD), overlijden of intrekking van de toestemming (wat het eerst plaatsvindt). Radium-223 dichloride wordt om de andere cyclus pembrolizumab toegediend (om de 6 weken) tot een totaal van maximaal 6 toedieningen of tot PD, overlijden of intrekking van de toestemming (wat het eerst plaatsvindt).

Het onderzoeksgeneesmiddel kan demedische toestand van de patiënt verbeteren,
maar dit is niet zeker.
We weten dat de informatie die in dit onderzoek wordt verzameld, de
opdrachtgever van het onderzoek en de artsen helpt om meer te weten te komen
over het onderzoeksgeneesmiddel. Deze informatie kan toekomstige patiënten
helpen.


Nadelen van meedoen aan het onderzoek kunnen zijn
- mogelijke bijwerkingen/complicaties van het onderzoeksgeneesmiddel
- mogelijke bijwerkingen/ongemakken van de metingen in het onderzoek
- mogelijke noodzaak voor stopzetting van het gebruik van andere geneesmiddelen

Deelname aan het onderzoek betekent ook:
- dat u extra tijd kwijt bent;
- een extra of een langere ziekenhuisopname;
- (extra) testen;
- dat u afspraken heeft waaraan u zich moet houden.

De deelname van de patiënt duurt ongeveer 12 maanden.
Dit kan langer zijn, gebaseerd hoe goed de patiënt reageert op de behandeling.