Een eenarmig fase 2-onderzoek naar bempegaldesleukine (NKTR-214) in combinatie met nivolumab bij patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide urotheelkanker die niet in aanmerking komen voor cisplatine

De pijlers in de behandeling van blaaskanker zijn van oudsher chemotherapie en
operatie. Nieuwe klinische gegevens over de behandeling met checkpointremmers
(checkpoint inhibitors, CPI*s) als enkelvoudig middel hebben het
behandellandschap echter veranderd. Hoewel de behandeling met CPI*s als
monotherapie klinisch relevante, duurzame responsen oplevert bij tweedelijns
(2L)- en PD-L1 hoge 1L-patiënten, is er slechts bij 20% tot 45% van de
patiënten een respons. Dit wijst erop dat een combinatiebehandeling nodig is om
het voordeel van immunotherapie verder te versterken. Bovendien hebben
patiënten met een lage PD-L1-expressie een aanzienlijke onvervulde behoefte
vanwege de beperking van PD-L1/PD-1-remmers bij deze populatie als 1L-therapie.

Een groeiende hoeveelheid bewijs wijst erop dat bij patiënten met een laag
aantal CD8+-T-cellen in de micro-omgeving van de tumor (TIL*s) op baseline de
voorspelde respons op immunotherapieën met CPI*s laag is (Daud, 2016a; Daud,
2016b); middelen die zijn ontwikkeld om specifiek CD8+-T-cellen te activeren en
te verspreiden, kunnen de klinische resultaten verbeteren bij patiënten met een
laag aantal TIL*s.

NKTR-214 richt zich op de IL-2-route en is ontworpen om vertekende duurzame
signalering te bieden via de heterodimerische IL-2-receptorroute (IL-2Rβ*) om
zo preferentieel NK- en effector-CD8+-T-cellen te activeren en te verspreiden
over Treg-cellen. Voorlopige analyses van het bloed en de tumor van patiënten
met flowcytometrie en IHC tonen aan dat met NKTR-214, als een enkelvoudig
middel, de hoeveelheid geactiveerde CD4+- en CD8+-T-cellen in perifeer bloed
toeneemt, met een toename van T-celinfiltraten inhet tumorweefsel na één dosis
NKTR-214.

Daarnaast verhoogt NKTR-214 de PD-1-expressie op T-cellen in het bloed en de
tumor nabehandeling met NKTR-214. In het lopende PIVOT-02-onderzoek waren, bij
de cutoff van de gegevens op 3 december 2018, 13 gematchte tumorweefselmonsters
van baseline en dag 15 tot 21 van cyclus 1 van UC-patiënten beschikbaar voor
beoordeling. Van deze gematchte monsters hadden er 10 een PD-L1-expressie van <
1% op tumorcellen op baseline en hadden er 3 een PD-L1-expressie van >= 1% op
tumorcellen. Zeven van de 10 monsters (70%) die een lage PD-L1 hadden op
baseline, waren geconverteerd naar hoog in week 3 van de behandeling. Het
vermogen om de immuunomgeving te wijzigen en de PD-1-expressie op
effector-CD8+-T-cellen en de tumor te verhogen verbetert mogelijk de
effectiviteit van de anti-PD-1-blokkade.

De primaire doelstelling is:
• Het evalueren van de anti-tumoractiviteit van bempegaldesleukine (NKTR-214)
in combinatie met nivolumab door het objectieve responspercentage (ORR) te
beoordelen aan de hand van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie
1.1 (RECIST 1.1) met een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling
(BICR) bij patiënten van wie de tumoren een lage geprogrammeerde celdood-ligand
1 (PD-L1)-expressie hebben

De secundaire doelstellingen zijn:
• Het evalueren van het effect van NKTR-214 in combinatie met nivolumab door
bij alle behandelde patiënten de ORR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1
met een BICR
• Het evalueren van het effect van NKTR-214 in combinatie met nivolumab door de
DOR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een BICR bij alle behandelde
patiënten en patiënten van wie de tumoren een lage PD-L1-expressie hebben
• Het evalueren van het effect van NKTR-214 in combinatie met nivolumab door de
ORR en DOR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een beoordeling van de
onderzoeker bij alle behandelde patiënten en patiënten met een lage
PD-L1-expressie
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van NKTR-214 in
combinatie met nivolumab

Dit is een eenarmig fase 2-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en
werkzaamheid van NKTR-214 in combinatie met nivolumab bij niet voor cisplatine
in aanmerking komende patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
urotheelkanker.

Patiënten kunnen worden ingeschreven ongeacht hun PD-L1-expressie op baseline;
de inschrijvingen voor het onderzoek zullen echter worden stopgezet wanneer er
ten minste 110 patiënten van wie de tumoren een lage PD L1-expressie hebben
(gedefinieerd als Combined Positive Score [CPS] < 10; in dit protocol patiënten
met lage PD L1 genoemd) (Dako North America, Inc. 2018) zijn ingeschreven.
Patiënten met CPS >= 10 worden geacht een hoge PD-L1-expressie te hebben en
zullen als hoge PD-L1-patiënten worden gezien.

Het onderzoek omvat een screeningsperiode, een behandelperiode en een
langetermijnfollow-upperiode. Patiënten krijgen de volgende behandeling:
• NKTR-214 0,006 mg/kg IV en nivolumab 360 mg IV q3w (op dag 1 van elke cyclus
van 3 weken).

Screening:
Patiënten geven schriftelijke toestemming voor deelname aan het onderzoek
voordat er in het protocol gespecificeerde procedures of beoordelingen worden
uitgevoerd die niet als onderdeel van de standaardzorg voor de patiënt worden
gezien. Na ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF) worden patiënten
tijdens de screeningsperiode, binnen 28 dagen voor de toediening van de
onderzoeksmiddelen, beoordeeld op toelatingscriteria. Bloed voor hematologische
en chemische laboratoriumbeoordelingen moet worden afgenomen in de 14 dagen
voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling; ook moet een ecg worden
uitgevoerd in de 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten een negatieve serum- of
urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid van 25 IE/l of equivalente
eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) in de 24 uur voorafgaand aan het
begin van het onderzoek. Herscreening na het falen van de screening is één keer
toegestaan. Als er sprake is van herscreening van een patiënt, zal er een nieuw
ICF worden ondertekend.

Behandelperiode:
De behandelperiode van het onderzoek bestaat uit meerdere cycli van 21 dagen (3
weken) met daarbij horende beoordelingen en procedures. Elke cyclus wordt
bepaald door de toedieningsfrequentie van NKTR-214 en nivolumab (q3w).

Patiënten worden behandeld tot ziekteprogressie aan de hand van RECIST 1.1 of
tot verlies van klinisch voordeel, overlijden,onaanvaardbare toxiciteit,
symptomatische achteruitgang, de beslissing van de onderzoeker om de
behandeling stop te zetten, de beslissing van de patiënt om de behandeling stop
te zetten of zijn/haar toestemming in te trekken, de patiënt niet meer
bereikbaar is voor opvolging, de sponsor besluit het onderzoek te beëindigen of
gedurende maximaal 24 maanden behandeling met NKTR 214/nivolumab.

Een groeiende hoeveelheid bewijs geeft aan dat een klein deel van de patiënten
met solide tumoren die behandeld worden met immunotherapie klinisch voordeel
kunnen hebben ondanks een eerste bewijs van progressieve ziekte (PD).Hierdoor
kunnen patiënten met PD volgens RECIST 1.1, maar die anderszins een stabiele of
verbeterde prestatie- en klinische status hebben, behandeld blijven worden in
het geval van een waargenomen voordeel volgens de onderzoeker.
Bij de patiënten die doorgaan met de onderzoeksbehandeling NKTR-214/nivolumab
na progressie wordt verdere progressie gedefinieerd als een verdere toename van
10% in tumorlast met een minimale absolute toename van 5 mm vanaf het tijdstip
van initiële PD. Dit omvat een toename van de som van de diameters van alle
doellaesies en/of de diameters van nieuwe meetbare laesies, vergeleken met het
tijdstip van initiële PD. Onderzoeksbehandeling moet permanent worden stopgezet
na documentatie van verdere progressie.

Patiënten mogen de behandeling blijven krijgen na de initiële door RECIST 1.1
gedefinieerde PD wanneer ze aan de volgende criteria voldoen:
• Door de onderzoeker beoordeeld klinisch voordeel en zonder snelle
ziekteprogressie.
• Blijvend voldoen aan alle andere geschiktheidscriteria volgens het
onderzoeksprotocol.
• De patiënt verdraagt het/de onderzoeksmiddel(en).
• De patiënt heeft een stabiele ECOG-prestatiestatus
• Behandeling na progressie levert geen vertraging op van een imminente ingreep
om ernstige complicaties van ziekteprogressie te voorkomen (bijv. metastasen in
het CZS).

Bij de beoordeling van klinisch voordeel moet gekeken worden of de patiënt
klinisch achteruitgaat en of het onwaarschijnlijk is dat hij/zij verder baat
heeft bij voortzetting van de behandeling. De patiënt moet het
toestemmingsformulier voor behandeling na progressieve ziekte ondertekenen
voorafgaand aan het voortzetten van de onderzoeksbehandeling.

Langetermijnfollow-up
De langetermijnfollow-up moet doorgaan tot intrekking van toestemming,
overlijden, niet meer bereikbaar voor opvolging of beëindiging van het
onderzoek door de sponsor. De timing voor de langetermijnfollow-up is als volgt:
• Beoordelingen moeten worden voortgezet zoals beschreven in Tabel 1
• Patiënten moeten gedurende ten minste 100 dagen na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling gevolgd worden. Follow-upbezoek 1 dient plaats te vinden
30 dagen na de laatste dosis ( *7 dagen) of kan worden uitgevoerd op de datum
van stopzetting als die datum later is dan 42 dagen na de laatste dosis. Follow
upbezoek 1 kan worden gecombineerd met het EOT-bezoek wanneer de bezoeken
minder dan 7 dagen na elkaar gepland staan. Follow-upbezoek 2 vindt ongeveer
100 dagen ( *7 dagen) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling plaats. Beide
follow-upbezoeken moeten in de kliniek plaatsvinden.
• Patiënten moeten worden gevolgd zoals klinisch geïndiceerd.
• Met alle patiënten wordt elke 3 maanden (± 14 dagen) na het follow-upbezoek
op dag 100 contact opgenomen voor therapie(ën) na de behandeling, beoordelingen
van kwaliteit van leven en overleving. De onderzoekssponsor kan verzoeken om
overlevingsgegevens te verzamelen over alle behandelde patiënten buiten het
gespecificeerde venster van 3 maanden. Op het moment van dit verzoek zal met
elke patiënt contact worden opgenomen om diens overlevingsstatus vast te
stellen tenzij de patiënt toestemming voor alle contact heeft ingetrokken.
• Radiologische tumorbeoordelingen vinden plaats elke 90 (± 10) dagen na de
laatste radiologische beoordeling en blijven uitgevoerd worden, zelfs wanneer
een nieuwe antineoplastische kuur is gestart, tot ziekteprogressie, intrekking
van de toestemming door de patiënt, overlijden of beëindiging van het onderzoek
door de sponsor.
• In geval van een klinisch significante bijwerking wordt de patiënt gevolgd in
verband met de veiligheid tot die over is of tot er permanente gevolgen zijn
van alle toxiciteiten die toe te schrijven zijn aan onderzoeksmiddelen. Als de
patiënt stopt met het onderzoeksmiddel in verband met een klinisch significante
bijwerking wordt de patiënt gevolgd tot de bijwerking over is of totdat de
bijwerking stabiel en/of chronisch wordt geacht.

Einde van het onderzoek
Het begin van het onderzoek wordt gedefinieerd als het eerste bezoek van de
eerste gescreende patiënt. Het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als
het laatste bezoek of de laatste geplande procedure volgens Tabel 1voor de
laatste patiënt. Het onderzoek duurt in totaal maximaal 5 jaar vanaf de
inschrijving van de laatste patiënt of tot het moment van de
OS-analyse,afhankelijk van wat zich als eerste voordoet.
Bedenk dat de maximale behandelduur met NKTR-214 en nivolumab voor elke patiënt
2 jaar is (zie rubriek 4.2.42).

Het onderzoek omvat een screeningsperiode, een behandelperiode en een langetermijnfollow-upperiode. Patiënten krijgen de volgende behandeling: • NKTR-214 0,006 mg/kg IV en nivolumab 360 mg IV q3w (op dag 1 van elke cyclus van 3 weken).

Aspecten met betrekking tot baten/risico*s
NKTR-214 is over het algemeen goed verdragen in de klinische onderzoeken die
tot nu zijn uitgevoerd, zowel in monotherapie als in combinatie met nivolumab,
met veelbelovend bewijs van klinische werkzaamheid en een potentieel gunstig
baten-risicoprofiel. NKTR-214 is poliklinisch veilig toegediend, ondersteund
door passende klinische controle.

Hypotensie is een vastgestelde klinisch significante bijwerking van NKTR-214 en
kan effectief behandeld worden met profylaxe en hydratatierichtlijnen. Andere
risico*s in verband met NKTR-214 zijn cytokine-gerelateerde toxiciteiten (bijv.
griepachtige symptomen, huiduitslag, pruritus, vermoeidheid, verhogingen in
hepatische transaminasen en creatinineverhogingen), infusiegerelateerde
reacties, schildklierdisfunctie, eosinofiele aandoeningen en artralgie. Deze
bijwerkingen zijn over het algemeen licht tot matig in ernst en kunnen klinisch
gecontroleerd en behandeld worden.Gevallen van schildklierdisfunctie
(hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, thyroïditis), dermatitis, pneumonitis,
hepatitis/transaminitis, myocarditis, myositis/myasthenia gravis en
vitiligo/hypopigmentatie samenhangend met immuungemedieerde mechanismen zijn
geobserveerd bij patiënten die NKTR 214 plus nivolumab kregen; er is echter
geen bewijs dat NKTR 214 de frequentie of ernst van imAE*s in verband met
nivolumab verhoogt, met de beperking van de kleine steekproefgrootte en de
relatief kortere behandelduur voor met NKTR-214 behandelde patiënten.

De voortgezette ontwikkeling van NKTR-214 in combinatie met nivolumab voor de
behandeling van diverse vormen van kanker is gerechtvaardigd op basis van een
positief baten-risicoprofiel. Bovendien suggereren de vroege
werkzaamheidsgegevens samen met de correlatieve biomarker die conversie van PD
L1-negatieve patiënten naar PD L1-positieve patiënten aantoont dat de
toevoeging van NKTR-214 aan een checkpointremmer (nivolumab) de micro-omgeving
van de tumor in PD-L1-negatieve patiënten zodanig kan veranderen dat de
combinatie kan bijdragen aan anti-tumoractiviteit met een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel.
Concluderend laten de momenteel beschikbare veiligheidsgegevens zien dat
NKTR-214 en nivolumab een goed verdragen immuno-oncologische combinatietherapie
is. Gezien de bemoedigende klinische activiteit en het beheersbare en over het
algemeen niet-overlappende toxiciteitsprofiel, rechtvaardigt de mogelijkheid
van direct voordeel voor patiënten met beperkte alternatieve behandelingsopties
voortgezette klinische beoordeling van de combinatie van NKTR-214 en nivolumab
en ondersteunt het verdere ontwikkeling van de combinatie bij patiënten met
kanker.