Evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van IZD334 om CRP te verlagen in patiënten met een hoog cardiovasculair risico.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Kransslagaderaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* De veiligheid en verdraagbaarheid van orale IZD334 beoordelen bij patiënten
met een hoog cardiovasculair risico
* De werkzaamheid van IZD334 beoordelen door de procentuele verandering van CRP
in plasma te meten, na 12 weken behandeling met 450 mg IZD334 ten opzichte van
aanvang, in vergelijking tot placebo
Secundaire uitkomstmaten
* De procentuele verandering van CRP in plasma na 12 weken behandeling met 150
mg IZD334 bepalen ten opzichte van aanvang in vergelijking tot placebo
* De procentuele verandering van CRP in plasma na 12 weken behandeling met 50mg
IZD334 bepalen ten opzichte van aanvang in vergelijking tot placebo
* Het percentage deelnemers met een verlaging van meer dan 2 mg/l CRP in plasma
ten opzichte van aanvang bepalen na 12 weken behandeling met 450 mg IZD334 in
vergelijking tot placebo
* Het percentage deelnemers met een verlaging van meer dan 2 mg/l CRP in plasma
ten opzichte van aanvang bepalen na 12 weken behandeling met 150mg IZD334 in
vergelijking tot placebo
* Het percentage deelnemers met een verlaging van meer dan 2 mg/l CRP in plasma
ten opzichte van aanvang bepalen na 12 weken behandeling met 50mg IZD334 in
vergelijking tot placebo
Exploratieve doelstellingen
* De farmacokinetische (PK) eigenschappen van IZD334 beschrijven
* Het gehalte ontstekingsmarkers in plasma (zoals IL-6, IL-1b, IL-18, ASC,
caspase-1 en TNFa) beoordelen
* Markers voor hartschade, glucose- en lipidenmetabolisme onderzoeken
* Respondentenanalyse onderzoeken aan de hand van het genetisch patroon
Achtergrond van het onderzoek
Coronaire hartziekten (CHZ) ontstaan wanneer de kransslagaders vernauwd raken.
Kransslagaders zijn bloedvaten die het hart van zuurstof en bloed voorzien. CHZ
worden meestal veroorzaakt door aderverkalking waardoor er plaque ontstaat.
Door de plaque raken de slagaders vernauwd en kan er minder bloed en zuurstof
naar het hart stromen. Patiënten met aderverkalking lopen een hoog risico op
ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals een hartaanval of een beroerte.
Dergelijke gebeurtenissen kunnen tot de dood leiden.
We verwachten dat IZD334 aderverkalking kan stoppen en voorkomen. IZD334
verlaagt mogelijk het risico op toekomstige ernstige cardiovasculaire
gebeurtenissen bij patiënten met een coronaire hartziekte.
Door de ontsteking wordt de lever aangezet om een bepaald soort eiwitten aan te
maken. Dit eiwit wordt C-reactieve proteïne (CRP) genoemd. De CRP-waarde in het
bloed is een niet specifieke indicator om ontstekingen op te sporen en de ernst
ervan te evalueren.
Doel van het onderzoek
Evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van IZD334 om CRP
te verlagen in patiënten met een hoog cardiovasculair risico.
Onderzoeksopzet
Tijdens dit onderzoek worden tijdens een 12 weken durende behandeling drie
dosisniveaus IZD334 onderzocht in vergelijking tot placebo om het CRP-gehalte
in plasma te verlagen bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico,
gevolgd door een 4-weken durende veiligheidsfollow-up.
Tijdens de behandelperiode bezoeken de deelnemers het onderzoekscentrum 6 keer
en krijgen ze het onderzoeksgeneesmiddel of placebo voor de periode tot het
volgende bezoek. Zowel het onderzoeksgeneesmiddel als de placebo worden in
capsules geleverd. De deelnemers worden geïnstrueerd om 's morgens 1 uur voor
het ontbijt 3 capsules per dag oraal in te nemen. Dit is een dubbelblind
onderzoek, wat betekent dat noch de deelnemer, noch de onderzoeker weet in
welke groep de deelnemer zich bevindt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In deze studie krijgen deelnemers gedurende 12 weken het onderzoeksgeneesmiddel IZD334 of placebo. Een placebo ziet er identiek uit aan het studiemiddel, maar bevat geen enkel actief ingrediënt. Deelnemers hebben evenveel kans om gerandomiseerd te worden in 1 van de 4 behandelgroepen: > IZD334 50mg > IZD334 150mg > IZD334 450mg > Placebo
Inschatting van belasting en risico
Ontsteking door IL-1b is een onafhankelijke risicofactor voor
atherosclerotische aandoeningen en grote cardiovasculaire gebeurtenissen.
Gezien het feit dat canakinumab, door het remmen van IL-1b, een risicoreductie
aantoonde in de grote uitkomststudie CANTOS, wordt verwacht dat een
NLRP3-remmer even effectief is. Het feit dat IZD334 ook de productie van IL-18
remt, kan een extra waarde toevoegen ten opzichte van canakinumab. Verder wordt
aangenomen dat IZD334 een verhoogd risico op ernstige infecties tijdens de
behandeling op lange termijn ontbeert. Bovendien levert IZD334 geen grote
problemen met medicijninteractie en kan het onderzoeksgeneesmiddel worden
toegediend als een eenmalige dagelijkse orale therapie. Dit maakt IZD334 een
aantrekkelijk nieuw geneesmiddel voor de patiëntenpopulatie. De voorgestelde
studie is ontworpen als een multi-center, gerandomiseerde, placebo
gecontroleerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen om bewijs te leveren
over dosis-afhankelijke effecten van IZD334 op surrogaatmarkers van
cardiovasculaire risico's zoals CRP en om het veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel in de doelpopulatie gedurende 12 weken behandeling te
bestuderen. Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van IZD334 werd
onopvallend bevonden tijdens de klinische tests van fase I bij menselijke
proefpersonen die gedurende één week werden blootgesteld aan de hoogste dosis
van 450 mg qd. De voorgestelde behandelingsduur van 12 weken in het licht van
een gunstig veiligheidsprofiel zoals bepaald in 13 weken durend toxicologisch
onderzoek bij ratten en apen met blootstellingsniveaus boven de voorspelde
hoogste dosis van 450 mg QD lijkt gerechtvaardigd. Voorts kon op basis van de
PK/PD-modelgegevens die zijn afgeleid van het eerste onderzoek bij de mens bij
gezonde deelnemers een dosis-redenering voorgesteld worden.
Samenvattend kan worden gesteld dat de beoordeling van het voordeel en het
risico positief is en de uitvoering van de hierin voorgestelde studie bij
patiënten met CAD en verhoogde systemische ontsteking ondersteunt.
Publiek
Harcourt Street 88
Dublin 2 D02 DK18
IE
Wetenschappelijk
Harcourt Street 88
Dublin 2 D02 DK18
IE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekend en gedateerd proefpersonen-informatieformulier verkregen voordat
de eerste onderzoeksbeoordelingen plaatsvinden
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder
3. Stabiele coronaire hartziekten (CHZ), waarbij stabiele coronaire hartziekte
naar een van de volgende aandoeningen verwijst:
a. een omkeerbare onbalans tussen vraag en aanbod gerelateerd aan ischemie of
b. een voorgeschiedenis van myocardinfarct (minimaal 30 dagen voor
randomisatie) of
c. aanwezigheid van coronaire plaque, ongeacht met welke ernst, die
gedocumenteerd is door middel van hartkatheterisatie of CT-angiografie.
Patiënten worden als stabiel beschouwd als ze asymptomatisch zijn of hun
symptomen voldoende onder controle zijn door medicatie of revascularisatie.
4. Verhoogd CRP-gehalte in plasma van * 2 mg/l bij screeningsbezoek 1 (lokaal
laboratorium) en bevestigd bij screeningsbezoek 2 door centraal laboratorium
5. Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
(premenopauzaal, < 2 jaar postmenopauzaal, niet chirurgisch steriel)
6. Stabiele gelijktijdig gebruikte medicatie gedurende ten minste 4 weken voor
randomisatie
7. Patiënten met een creatinineklaring van > 30 ml/min/1,73 m2 berekend met
behulp van de MDRD-formule (modification of diet in renal disease) mogen worden
ingeschreven
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Gebruik van NSAID's of steroïden of colchicine of anti-IL-1-remmers in de 4
weken voorafgaand aan randomisatie (aspirine 100 mg als onderdeel van een
standaard behandeling is toegestaan / topische, geïnhaleerde, lokaal gebruikte
steroïden in een dosering die niet geacht wordt systemische effecten te
veroorzaken, zijn toegestaan)
2. Onderzoeksgeneesmiddelen of deelname aan een klinisch onderzoek in de 4
weken of vijf halfwaardetijden (afhankelijk wat het langst is) voorafgaand aan
randomisatie.
3. Actieve systemische ontstekingen (anders dan een gewone verkoudheid) in de 2
weken voorafgaand aan randomisatie
4. Positieve test voor het hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg) of RNA van
het hepatitis C-virus bij de screening
5. Positieve hiv-test bij de screening
6. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid, volgens het oordeel van de
onderzoeker, voor eerdere geneesmiddelen uit een vergelijkbare chemische klasse
7. Ernstige, progressieve, ongecontroleerde medische aandoening bij aanvang
waardoor de patiënt volgens de onderzoeker niet geschikt is voor deelname aan
dit onderzoek, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde
diabetes en ernstige leverziekte
8. Symptomatische patiënten met klasse IV-hartfalen (New York Heart Association)
9. Geplande percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire arteriële bypass
graft (CABG)
10. Laboratoriumonderzoeken met klinisch significante afwijkingen bij de
screening
11. Een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik die de uitvoering van
dit onderzoek kan belemmeren
12. Onvermogen of onwil om regelmatig aderpuncties te ondergaan (bijv. door
slechte verdraagbaarheid of ontoegankelijkheid van de aderen)
13. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt
gedefinieerd als de status van een vrouw na conceptie en tot beëindiging van de
gestatie, bevestigd door een positieve HCG-test (humaan choriogonadotropine) (>
5 mIE/ml)
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn een
doeltreffende vorm van anticonceptie te gebruiken.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-000942-32-NL |
| CCMO | NL73726.018.20 |