Een gerandomiseerd, dubbelblind, met placebo en adalimumab gecontroleerd fase 3-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van filgotinib bij proefpersonen met actieve artritis psoriatica die behandelingsnaïef zijn voor biologische DMARD-behandeling

Deze studie zal een experimenteel medicijn genaamd filgotinib testen voor de
behandeling van PsA. PsA is een ziekte waarbij het immuunsysteem van het
lichaam zijn eigen gewrichten aanvalt en gewrichtspijn, zwelling en
huidontsteking of laesies veroorzaakt.
Filgotinib is momenteel niet goedgekeurd voor de behandeling van welke
aandoening dan ook. Het wordt onderzocht bij mensen met reumatoïde artritis
(RA), inflammatoire darmaandoeningen waaronder colitis ulcerosa (UC) en de
ziekte van Crohn (CD) en andere ontstekingsziekten waarbij gewrichten,
wervelkolom, ogen en nieren betrokken zijn.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
* Het beoordelen van het effect van filgotinib in vergelijking met placebo bij
actieve psoriatische artritis (PsA) zoals beoordeeld aan de hand van de respons
van 20% verbetering van het American College of Rheumatology (ACR20) in week 12

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* Het beoordelen van het effect van filgotinib op de kerndomeinen van PsA,
zoals beoordeeld door minimale ziekteactiviteit (MDA) en zeer lage
ziekteactiviteit (VLDA), ACR-responsen, Psoriasisgebied en ernstindex,
waaronder lichaamsoppervlakte (PASI, inclusief BSA) respons, Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada Enthesitis Index en Leeds Enthesitis Index
(SPARCC Enthesitis Index en LEI), Leeds Dactylitis Index (LDI),
Activiteitsscore voor psoriatische artritis (PASDAS), Ziekteactiviteitsindex
voor psoriatische artritis (DAPSA), Gemodificeerde ernstindex voor
nagelpsoriasis (mNAPSI) en de Algemene beoordeling door de arts van psoriasis
(PhGAP)
* Het beoordelen van het effect van filgotinib op de lichamelijke functie bij
actieve PsA, zoals beoordeeld aan de hand van de Vragenlijst over
gezondheidsbeoordeling - Invaliditeitsindex (HAQ-DI)
* Het beoordelen van het effect van filgotinib op vermoeidheid en kwaliteit van
leven bij actieve PsA zoals beoordeeld aan de hand van de Functionele
beoordeling van chronische-ziektetherapie - Vermoeidheidsschaal
(FACIT-Fatigue), 36-item korte Gezondheidsvragenlijst Versie 2 (SF 36v2) en
12-item Psoriatische artritis-impact van de ziekte (PSaID 12)
* Het beoordelen van de werkzaamheid van filgotinib versus adalimumab bij
actieve PsA, zoals beoordeeld aan de hand van ACR20-respons
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van filgotinib

Zie sectie 2 van het protocolvoor volledige lijst met onderzoeksdoelstellingen

Het onderzoek bestaat uit twee delen, het hoofdonderzoek: screening tot en met
week 16 en de langetermijnverlenging (LTE): vanaf week 16 gedurende 2 jaar.

Nadat alle proefpersonen het bezoek van week 16 hebben voltooid of het
onderzoek permanent hebben stopgezet vóór week 16, worden de
behandelingstoewijzingen alleen voor de sponsor gedeblindeerd. De proefpersonen
en onderzoekers blijven geblindeerd voor de toewijzing op individueel niveau.

Deel 1 * Hoofdonderzoek (screening tot en met week 16):
Er worden ongeveer 854 proefpersonen gerandomiseerd in een verhouding van
2:2:1:2 naar een van 4 doseringsgroepen, zoals uiteengezet onder het kopje
Interventie.
Randomisatie wordt gestratificeerd volgens geografische regio en gelijktijdig
gebruik van csDMARD('s) en/of apremilast bij de randomisatie (ja of nee).
Het is proefpersonen toegestaan, maar niet verplicht, om door te gaan met
stabiele doses achtergrond-csDMARD('s), apremilast en/of NSAID's. Alles moet in
het werk worden gesteld om tot en met het einde van het bezoek in week 16 een
stabiele achtergrondsbehandeling van PsA te handhaven. Instructies voor
noodbehandeling staan beschreven in sectie 5.4 van het protocol.

Deel 2 * LTE (na het bezoek in week 16 gedurende 2 jaar):
Na voltooiing van het hoofdonderzoek zullen proefpersonen die het
onderzoeksgeneesmiddel niet definitief hebben stopgezet, als volgt verder gaan
met de LTE:
* Degenen die aan de filgotinib-groepen werden toegewezen, blijven dezelfde
toewijzingen van het onderzoeksgeneesmiddel volgen
* Degenen die werden toegewezen aan de placebo- of actieve comparatorgroepen
worden 1:1 op geblindeerde wijze toegewezen aan filgotinib 200 mg of 100 mg
eenmaal daags

Stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel:
Gedurende de eerste 16 weken van deelname aan het onderzoek moeten
proefpersonen die het onderzoeksgeneesmiddel om welke reden dan ook tijdelijk
onderbreken of permanent stopzetten, doorgaan met onderzoeksbezoeken en
-beoordelingen tot en met het bezoek van week 16, volgens sectie 3.5 van het
protocol tenzij de proefpersoon de toestemming intrekt, onbereikbaar is voor
opvolging en/of voortzetting van de deelname aan het onderzoek medisch
gecontra-indiceerd is, naar het oordeel van de onderzoeker. Overwegingen voor
onderbreken en stopzetten van het onderzoeksgeneesmiddel staan beschreven in
sectie 3.5 van het protocol. Alle proefpersonen die het onderzoeksgeneesmiddel
permanent stopzetten, moeten de standaardbehandeling blijven ontvangen voor hun
PsA, inclusief aanvullende behandelingen, indien nodig.

In geselecteerde centra, wanneer en waar beschikbaar, kunnen proefpersonen
toestemming geven om deel te nemen aan een optioneel subonderzoek voor een
huisbiopsie, uitgevoerd om het effect van filgotinib op psoriatische
huidaandoeningen te beoordelen. Monstername wordt in een aparte handleiding
beschreven.

Doseringsgroepen in het hoofdonderzoek: > Filgotinib 200 mg groep: filgotinib 200 mg eenmaal daags + bij filgotinib passend placebo (placebo to match, PTM) 100 mg eenmaal daags + PTM adalimumab subcutane (SC) injectie eenmaal per twee weken (q2w) > Filgotinib 100 mg groep: PTM filgotinib 200 mg eenmaal daags + filgotinib 100 mg eenmaal daags + PTM adalimumab SC-injectie q2w > Groep met actieve comparator: PTM filgotinib 200 mg eenmaal daags + PTM filgotinib 100 mg eenmaal daags + adalimumab 40 mg SC-injectie q2w > Placebogecontroleerde groep: PTM filgotinib 200 mg eenmaal daags + PTM filgotinib 100 mg eenmaal daags + PTM adalimumab SC-injectie q2w OPMERKING: Alle proefpersonen stoppen met adalimumab/PTM-injecties bij het bezoek in week 16 (de laatste injecties moeten in ongeveer week 14 zijn). Doseringsgroepen in de LTE: > Filgotinib 200 mg groep: filgotinib 200 mg eenmaal daags + PTM filgotinib 100 mg eenmaal daags > Filgotinib 100 mg groep: PTM filgotinib 200 mg eenmaal daags + filgotinib 100 mg eenmaal daags

Aanvullende informatie over filgotinib
De volgende veranderingen in bloedtestresultaten werden waargenomen bij mensen
met reumatoïde artritis (RA) die filgotinib gebruikten; het is momenteel echter
niet bekend of ze werden veroorzaakt door het medicijn:
* Verhoogd creatinine. Gemiddeld bleven de waarden binnen het normale bereik,
hoewel ze toenamen vanaf het moment dat filgotinib werd gestart.
* Toename van (goed en slecht) vet in het bloed. De verhouding tussen slecht en
goed vet in het bloed was over het algemeen ongewijzigd. De veranderingen in
vet in het bloed werden gezien binnen de eerste 12 weken na inname van
filgotinib en veranderden daarna niet veel.

In een fase 2-onderzoek onder proefpersonen met artritis psoriatica die
gedurende maximaal 16 weken 200 mg filgotinib eenmaal daags kregen, waren de
meest frequent gemelde bijwerkingen verkoudheid, verhoogd vetgehalte in het
bloed en verhoogd niveau van het enzym gammaglutamyl. transferase in het bloed.
Het enzym is normaal gesproken aanwezig in veel organen door het lichaam, met
het hoogste niveau in de lever. Het lichaam kan het afgeven als reactie op
schade of ziekte, voornamelijk aan de lever of de galwegen. In deze studie had
één proefpersoon die filgotinib kreeg een ernstige bijwerking van
longontsteking en stierf.

Andere mogelijke risico's tijdens het gebruik van filgotinib:
- Infecties, waaronder ernstige infecties (sommige met fatale afloop).
- Tuberculose wordt vaker gezien bij mensen met een verzwakt immuunsysteem.
- Bepaalde soorten vaccins mogen vóór en tijdens de behandeling met filgotinib
niet worden gegeven. De onderzoeksarts zal dit met de patiënt bespreken.
- Geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, kunnen het risico op kanker
verhogen. Het is momenteel niet mogelijk om te weten of het gebruik van
filgotinib het risico op kanker verhoogt.

Enkele nadelige effecten werden waargenomen bij dieren en worden hieronder
samengevat:
Behandeling met filgotinib veroorzaakte misvormingen (geboorteafwijkingen) van
het bot en de inwendige organen bij de foetussen van drachtige ratten en
konijnen. Deze geboorteafwijkingen deden zich voor bij doses die bloedspiegels
van filgotinib opleverden die vergelijkbaar waren met de bloedspiegels van de
geplande doses bij deelnemers aan deze studie. Er werden ook andere effecten
waargenomen, waaronder toegenomen zwangerschapsverlies en verminderd foetaal
lichaamsgewicht.

Op basis van deze gegevens bij dieren kan filgotinib bij mensen
geboorteafwijkingen veroorzaken. Om deel te nemen aan deze studie is zeer
effectieve anticonceptie vereist voor zowel mannen als vrouwen. Anticonceptie
moet ook worden overwogen voor vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers.

Filgotinib veroorzaakte schade aan de testikels van mannelijke ratten en
honden. Bij deze dieren veroorzaakte filgotinib verslechtering en verlies van
cellen die sperma maken, waardoor er minder sperma of geen sperma werd
geproduceerd. Als gevolg hiervan zorgde filgotinib ervoor dat mannelijke ratten
onvruchtbaar werden.

Schade aan de testes bij ratten en honden werd waargenomen bij doses die
bloedspiegels van filgotinib opleverden die iets hoger waren dan de
bloedspiegels die werden geproduceerd door de geplande doses bij deelnemers aan
deze studie. Bij deze doses, terwijl het aantal zaadcellen bij ratten en honden
toenam nadat filgotinib was gestopt, bleven ze over het algemeen laag en
keerden niet terug naar normaal. Bij de hoogste doses die bij mannelijke ratten
en honden werden getest, gingen deze bijwerkingen niet weg. Deze bijwerkingen
werden niet waargenomen in de testes van ratten en honden wanneer deze dieren
een dosis kregen die bloedspiegels van filgotinib produceert die vergelijkbaar
zijn met die van de dagelijkse dosis van 200 mg bij mensen.

Op basis van de resultaten bij mannelijke ratten en honden is er een risico dat
mannen die met filgotinib worden behandeld, een verminderde spermaproductie
hebben en tijdelijk of permanent onvruchtbaar kunnen worden. Er lopen twee
aanvullende afzonderlijke onderzoeken bij mannen om het effect van filgotinib
op de spermaproductie te meten. Tot de resultaten van die studie beschikbaar
zijn, is het langetermijneffect van filgotinib op de spermaproductie bij mensen
onbekend.

Zoals bij elk medicijn, zijn er onbekende risico's aan verbonden, aangezien
slechts een beperkt aantal mensen dit medicijn heeft gebruikt en niet alle
bijwerkingen of risico's van het gebruik van dit medicijn bekend zijn. In de
toekomst kunnen er meer ernstige en / of langdurige bijwerkingen optreden,
waaronder allergische reacties. Ook kunnen de hier beschreven risico's of
ongemakken vaker voorkomen of ernstiger zijn dan voorheen.

Aanvullende informatie over adalimumab (HUMIRA®):
Enkele zeldzame, maar mogelijk ernstige of levensbedreigende voorvallen die
worden waargenomen bij patiënten die adalimumab gebruiken, zijn onder meer:
* Infecties van de hersenen en de beschermende membranen die de hersenen
bedekken
* Opportunistische infecties (zeldzame infecties die alleen voorkomen bij
personen met een verzwakt immuunsysteem)
* Tuberculose
* Kanker
* Beroerte
* Myocardinfarct
* Aritmie
* Hartfalen
* Aorta-aneurisme
* Longembolie
* Reactie op de injectieplaats (bijv. Zwelling, jeuk, prikkelend gevoel,
gevoeligheid)