Een dubbelblind, gerandomiseerd, actief met vergelijkende middelen-gecontroleerd, klinisch fase 4-onderzoek ter bestudering van de werkzaamheid, veiligheid, en farmacokinetiek van Sugammadex (MK-8616) voor opheffing van neuromusculaire blokkade bij pediatrische deelnemers van pasgeboren tot < 2 jaar

Neuromusculaire blokkade is een belangrijk onderdeel van veel chirurgische en
medische verrichtingen, omdat het spierontspanning veroorzaakt en beweging van
de patiënt beperkt. In de huidige anesthesiepraktijk, worden de opheffende
stoffen van NMB-middelen vaak toegediend aan het einde van de procedure om de
spierfunctie te helpen herstellen en residuale NMB na de procedure te
vermijden. Voorafgaand aan de beschikbaarheid van sugammadex waren alle
klinisch gebruikte ophefmiddelen (bijv, neostigmine, edrophonium)
acetylcholinesterase-remmers. Deze stoffen konden NMB wel opheffen, maar ten
koste van meerdere bijwerkingen als gevolg van hun niet-selectieve versterking
van cholinerge neurotransmissie. Bovendien kunnen deze stoffen alleen gematigde
NMB opheffen, een mate van blokkade waarvoor gedeeltelijk spontaan herstel van
neuromusculaire transmissie nodig is die hun nut beperkt. Opheffing van diepe
NMB is een uniek voordeel van sugammadex in vergelijking met andere huidige
behandelingen die alleen gematigde blokkades kunnen opheffen. Vanuit
risicoperspectief is het belangrijk te weten dat sugammadex over het algemeen
veilig is en goed verdragen wordt. Het gebruik van sugammadex in de aanbevolen
doses is geassocieerd met een laag risico op residuale NMB of terugkeer van NMB
in vergelijking met huidige behandeling. Gegevens uit klinische onderzoeken bij
kinderen zijn echter beperkt. De sponsor is van mening dat de momenteel
goedgekeurde doses voor volwassenen geschikt zijn voor beoordeling om een
optimale baten-risicoverhouding in dit onderzoek te bieden, op basis van de
fase 3-onderzoeken bij volwassenen, daaropvolgende gegevens nadat het middel in
de handel werd gebracht, en de pediatrische gegevens die tot nu toe verzameld
zijn in eerdere sugammadex-onderzoeken.

Het huidige onderzoek heeft als doel aan te tonen dat sugammadex over het
algemeen veilig en effectief is voor het opheffen van zowel gematigde als diepe
blokkades na rocuronium of vecuronium geïnduceerde NMB bij voldragen
pasgeborenen en jonge kinderen.

Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, actief met vergelijkende
middelen-gecontroleerd onderzoek in meerdere landen met parallelgroepen ter
beoordeling van de PK, veiligheid en werkzaamheid van sugammadex bij
pediatrische deelnemers pasgeboren tot < 2 jaar voor de opheffing van gematigde
of diepe NMB.

Het ontwerp van dit onderzoek bestaat uit een 2-delige structuur (Deel A en
Deel B). Deel A zal open-label zijn, terwijl B dubbelblind zal zijn. In Deel A
zal de veiligheid worden beoordeeld en de doses sugammadex worden vastgesteld
die soortgelijke blootstelling bij kinderen vanaf de geboorte tot < 2 jaar in
vergelijking met systemische blootstelling waargenomen bij volwassenen na
toediening van de doses van 2 mg/kg en 4 mg/kg. In deel B van dit onderzoek,
zullen de parameters voor veiligheid en werkzaamheid van sugammadex 2 mg/kg en
4 mg/kg worden beoordeeld. Mogelijke deelnemers aan het onderzoek zullen een
geplande niet-spoedeisende chirurgische procedure of klinische aangelegenheid
ondergaan die kan worden uitgevoerd onder zowel gematigde en/of diepe NMB.

Deelname aan het onderzoek begint met Deel A, dat verder is onderverdeeld in
Panel 1 en Panel 2. Eerst zal Panel 1 de PK en veiligheid van sugammadex 2
mg/kg beoordelen bij een gematigde blokkade; vervolgens zal Panel 2 de PK en
veiligheid van sugammadex 4 mg/kg beoordelen bij een diepe blokkade. Panels 1
en 2 zullen opeenvolgend worden uitgevoerd binnen elk leeftijdscohort.

Deelnemers zullen worden ingeschreven in 1 van de volgende 4 leeftijdscohorten
in een sequentiële benadering (binnen elk deel), te beginnen met het oudste
leeftijdscohort. De inschrijving binnen elk cohort zal worden gebaseerd op de
leeftijd van de deelnemer ten tijde van de toewijzing van de behandeling
(leeftijd zal worden gedefinieerd als de geboortedatum van de deelnemer):
• 6 maanden tot < 2 jaar
• 3 maanden tot < 6 maanden
• 28 dagen tot < 3 maanden
• Geboorte tot 27 dagen

Er zijn 5 interventie groepen: Toewijzing / randomisatie van de behandeling gebeurt centraal met behulp van interactieve respons technologie (IRT). Deelnemers worden toegewezen aan 1 behandelingsgroep. Deelnemers aan deel A krijgen het volgende behandelingsregime toegewezen: Paneel 1: Matige blokkering en omkering met sugammadex 2 mg / kg Paneel 2: Diepe blokkering en omkering met sugammadex 4 mg / kg Deelnemers aan deel B van het onderzoek worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1: 1: 1 ten opzichte van 1 van de volgende behandelingsgroepen: Matige blokkering en omkering met sugammadex 2 mg / kg; of Matige blokkering en omkering met neostigmine 50 mcg / kg; of Diepe blokkering en omkering met sugammadex 4 mg / kg

Voor dit onderzoek zullen patienten worden blootgesteld aan invasieve
procedures zoals het afnemen van bloed, aanleggen van een infuuslijn,
lichamelijk onderzoek, ECG monitoring, studiemedicatie toediening, ouders of
voogden zal gevraagd worden om vragen te beantwoorden omtrent medicatie en de
gezondheidstoestand van hun kind en op geregelde tijden het ziekenhuis te
bezoeken met hun kind voor controle bezoeken en/of een afsluitend telefonisch
contact.

Het kan niet worden gegarandeerd dat deelnemers aan klinische onderzoeken
rechtstreeks baat ondervinden van de behandeling tijdens de deelname, omdat
klinische onderzoeken zijn bedoeld om informatie te verkrijgen over de
veiligheid en werkzaamheid van een experimenteel geneesmiddel. Gegevens uit
klinische onderzoeken bij kinderen zijn echter beperkt. Het huidige onderzoek
heeft als doel aan te tonen dat sugammadex over het algemeen veilig en
effectief is voor het opheffen van zowel gematigde als diepe blokkades na
rocuronium of vecuronium geïnduceerde NMB bij voldragen pasgeborenen en jonge
kinderen die een operatie of klinische ingreep ondergaan.

De sponsor is van mening dat de momenteel goedgekeurde doses voor volwassenen
geschikt zijn voor beoordeling om een optimale baten-risicoverhouding in dit
onderzoek te bieden, op basis van de fase 3-onderzoeken bij volwassenen,
daaropvolgende gegevens nadat het middel in de handel werd gebracht, en de
pediatrische gegevens die tot nu toe verzameld zijn in eerdere
sugammadex-onderzoeken.

Sugammadex heeft een positief baten-risicoprofiel en wordt goed verdragen in de
goedgekeurde indicaties zoals beschreven in de onderzoeksbrochure. Het is
specifiek aangetoond dat het superieur is (sneller herstel en effectief in een
groter aantal behandelde deelnemers) aan zowel placebo als neostigmine voor
opheffing van gematigde of diepe NMB. Opheffing van diepe NMB is een uniek
voordeel van sugammadex in vergelijking met andere huidige behandelingen die
alleen gematigde blokkades kunnen opheffen. Vanuit risicoperspectief is het
belangrijk te weten dat sugammadex over het algemeen veilig is en goed
verdragen wordt. Het gebruik van sugammadex in de aanbevolen doses is
geassocieerd met een laag risico op residuale NMB of terugkeer van NMB in
vergelijking met huidige behandeling.