COlchicine for preventioN of Vascular Inflammation in Non-CardioEmbolic stroke) [Colchicine voor de preventie van vasculaire ontsteking bij niet-cardioembolische beroerte] - een gerandomiseerde klinische studie met een lage dosis van colchicine voor secundaire preventie na een beroerte

Belang van een beroerte:

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) schat dat cardiovasculaire aandoeningen
de voornaamste doodsoorzaak wereldwijd zijn, waarbij 17,3 miljoen mensen in
2008 zijn overleden. Van deze aandoeningen waren beroertes de tweede
voornaamste doodsoorzaak wereldwijd en een belangrijke oorzaak van zorgkosten.

Belang van atherosclerose in cerebrovasculaire aandoeningen:

Op bevolking gebaseerde studies door onze groep en anderen hebben aangetoond
dat ipsilaterale atherosclerose van de halsslagader (>=50% vernauwing van het
arterieel lumen) in maximaal 20% van patiënten met ischemische beroerte
voorkomt, en intracraniële atherosclerose in nog zo'n 8-12%. Atherotrombose in
de arteriële boom zal waarschijnlijk ook een wezenlijk deel van de 30-40% van
de patiënten met een beroerte voor zijn rekening nemen in wie geen direct
mechanisme is geïdentificeerd Bijvoorbeeld, 73% van de patiënten in de North
Dublin Population Stroke Study met een volgens TOAST geclassificeerde beroerte
van onbekende etiologie had bewijs van aorta of craniocervicale atherosclerose
gedefinieerd door de ASCO-classificatie.

Bovendien neemt een aandoening van kleine cerebrale vaten (aders en arteriolen)
maximaal 20% van de beroertes voor zijn rekening en is een belangrijke bron van
dementie. Hoewel de pathofysiologie van de aandoening van cerebrale ischemische
kleine vaten gevarieerd is en niet volledig begrepen wordt, wijzen bestaande
gegevens op twee gebruikelijke mechanismen: (1) microatheromen van grote
penetrerende arteriolen die enkelvoudige, vaak symptomatische acute lacunaire
infarcten veroorzaken, en (20 lipohyalinose ('arteriolosclerose'), vaker
geassocieerd met diffuse hyperintensiteit van witte materie op neurologische
beeldvorming en neuropathologisch bewijs van cerebrale demyelinisatie.

Na de uitsluiting van een beroerte als gevolg van een gedefinieerde
cardioembolische bron (bijv. atriumfibrillatie) of een ander geïdentificeerd
mechanisme (bijv. carotisdissectie), atherosclerose van de aorta, cervicale of
intracraniële grote of kleine slagaders is een belangrijk pathofysiologisch
mechanisme dat aan de meeste ischemische beroertes ten grondslag ligt.
Gerandomiseerde studies van statines en bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv.
SPARCL, CHANCE) hebben het nut aangetoond om de ophoping van lipiden in verband
met plaque en activering van bloedplaatjes in niet-cardioembolische beroerte
aan te vallen om terugkerende vasculaire manifestaties te voorkomen.

Hoog risico op terugkerende vasculaire manifestaties in overlevenden van
beroertes:

Ondanks de hoge percentages van optimale medische en heelkundige behandeling,
hebben wij en anderen aangetoond dat er een hoog risico is op een terugkerende
beroerte die geassocieerd is met atherosclerose van de interne halsslagader en
intracraniële slagaders. Een recente systematische evaluatie rapporteerde een
cumulatief gebundeld terugkerende risico op beroertes van 11,1% op één jaar en
26,4% op 5 jaar. Het risico op een myocardinfarct en vasculair overlijden is
ook aanzienlijk in overlevenden van beroerte/transiënte ischemische aanval op
lange termijn. In een systematische evaluatie (39 studies, 65.996 patiënten)
had Touze een 2,1%/jaar percentage van vasculair overlijdens niet in verband
met een beroerte ontdekt en een 0,9%/jaar risico op niet-dodelijk
myocardinfarcten (MI) in overlevenden van een beroerte.

Belang van ontsteking:

Het zich opstapelend bewijsmateriaal geeft aan dat ontsteking van cruciaal
belang is bij de pathofysiologie van destabilisatie van atherosclerotische
plaques en bij trombo-embolie. Het centrale ontstekingspad wordt gekenmerkt
door de essentiële cytokinen interleukin-1, interleukin-6 [IL-6] en de
tumornecrosefactor α [TNF-α]. Epidemiologische studies hebben consequent
dosisafhankelijke associaties beschreven tussen 'downstream' merkers van dit
pad (bijv. C-reactief proteïne [CRP]) en 'up-stream' merkers (bijv. IL-6,
TNF-α]) en vaatziekte, inclusief beroerte.
Mendeliaanse gerandomiseerde studies hebben aangetoond dat polymorfismen in de
IL-6 receptor met een lager CRP en beperkt vasculair risico geassocieerd zijn.
In de JUPITER studie heeft rosuvastatine het percentage van vasculaire
evenementen in patiënten met een laag LDL maar hoog CRP verminderd, bij
binnenkomst, met een voordeel dat evenredig is met de graad van CRP-reductie.

Bij atherosclerose van grote slagaders worden plaque ontstekingscellen
(voornamelijk monocyte-macrofagen) in toenemende mate erkend als essentiële
bemiddelaars van lipide-oxidatie, hermodellering van plaques, apoptose van de
gladde spiercellen, verlies van extracellulaire matrixintegriteit via de
afgifte van collagenolytische matrix metalloproteïnase en andere proteolytische
enzymen, die leiden tot een scheur in de fibreuze laag en trombo-embolie.
Tawakol rapporteerde een hoge opname van FDG op positronenemissietomografie
(PET) in symptomatische carotisplaque, met een hoge (r=0.89) correlatie met de
dichtheid van de macrofagen in het plaque. We hebben aangetoond dat de
carotisplaque ontstekingsgerelateerde opname van FDG de herhaling van beroertes
onafhankelijk van stenose voorspelt.

In een aandoening van de cerebrale kleine slagaders hebben beschikbare gegevens
erop gewezen dat ontsteking een belangrijke bemiddelaar kan zijn van lacunaire
beroerte en arteriële pathologie. In patiënten die lijden aan een aandoening
van de kleine slagaders zijn toegenomen ontstekingscellen (macrofagen,
geactiveerde microglia), die metalloproteïnases van de matrix (MMP's)
uitdrukken, aanwezig rondom de getroffen arteriolen en ischemische
demyelinisatie, en MMP-9 is verhoogd in cerebrospinale vloeistof. In SPARCL
hadden patiënten met een lacunaire beroerte, die voor atorvastatine
lipidenverlagende therapie gerandomiseerd werden, een gelijkaardige verlaging
van beroertes en coronaire evenementen als patiënten met atherosclerose van de
grote slagader. In patiënten met lacunaire beroerte die aan de SPS3-studie
deelnamen had referentie CRP onafhankelijk terugkerende beroertes en vasculaire
evenementen voorspeld.

Recente laboratorium- en klinische-pathologische studies hebben aangetoond dat
cholesterolkristallen vormen in atherosclerotische plaques en de
nucleotidebindende leucinerijke 'repeat' bevattende pyrinereceptor (NLRP)
inflammasoom kunnen activeren. Dit is een intracellulair proteïnecomplex dat de
IL-1β uitdrukking bevordert als reactie op kristalstimulering, en leidt tot
toegenomen IL-6 en CRP-waarden. Deze belangrijke waarnemingen verschaffen
direct bewijsmateriaal dat plaque lipidenmetabolisme en ontsteking met elkaar
verbindt.

Waarom is deze studie nu nodig?

Weinig voltooide studies hebben rechtstreeks het voordeel van
ontstekingsremmende middelen voor de beperking van het vasculair risico getest.
Kleinschalige studies hebben de beperking in ontstekingsbloed en beeldvorming
surrogaatmerkers zoals plaque FDG-opname op een dosisafhankelijke manier door
statinen aangetoond, eventueel bemiddeld door een ontstekingsremmend effect. De
LoDoCo1 studie heeft een relatieve risicoverlaging van 66% in cardiovasculaire
evenementen in patiënten met stabiele coronaire ziekte behandeld met een lage
dosis van colchicine, plus anti-plaatjesmiddelen en statinen, in vergelijking
met gebruikelijke zorg, aangetoond.

Er zijn echter verscheidene onderzoeken die momenteel lopen. In CANTOS wordt
canukinumab (een interleukin-1β antagonist) in 10.000 patiënten met stabiele
coronaire ziekte geëvalueerd. Het door de National Institutes of Health (NIH)
gefinancierde Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) vergelijkt
lage dosissen van wekelijks methotrexaat met placebo plus aanbevolen zorg in
7000 patiënten met coronaire ziekte en diabetes of metaboolsyndroom. In
Australië test de LoDoCo2 studie een lage dosis van colchicine voor de
preventie van vasculaire evenementen in 3000 patiënten met stabiele coronaire
syndromen. Andere studies hebben zich recentelijk gericht op ontstekingspaden
(bijv. LpPLA2) die geen verband houden met het IL1-IL6-TNFα pad (STABILITEIT,
VISTA, SOLID-TIMI52).
Beschrijving van colchicine en motivering voor de studie

Overzicht:

Het te bestuderen product is een lage dosis van colchicine, 0,5 mg dagelijks,
via de mond ingenomen voor een gemiddelde duur van ongeveer 36 maanden (bereik
12-60 maanden). In Europa wordt colchicine door verscheidene farmaceutische
bedrijven in generieke vormen in een aantal landen geregistreerd en op de markt
gebracht (doorgaans tabletten van 0,5 mg en 1 mg, tabletten van 0,6 mg in
sommige landen). De US FDA heeft in 2009 orale colchicine met een enkelvoudig
ingrediënt goedgekeurd (tablet van 0,6 mg).

Farmacokinetiek - absorptie, distributie, metabolisme, uitscheiding:

Colchicine werd voor vele jaren gebruikt in de behandeling van acute jicht en
andere inflammatoire en artritische toestanden. Oorspronkelijk afgeleid van de
Autumn Crocus (Colchicium autumnale), wordt colchicine gemakkelijk na orale
toediening in de jejunum en ileum geabsorbeerd, door een P-glycoproteïne
(ABCB1-transporteur) afhankelijk proces. Het ondergaat een aanzienlijk
levermetabolisme bij de 1ste passage en leidt tot een orale biobeschikbaarheid
van gemiddeld 45% (bereik 24-88%) in gezonde vrijwilligers. Het wordt
voornamelijk (80-90%) via biliaire excretie (via het cytochroom P450 CYPA34
systeem) uitgescheiden, en ook gedeeltelijk via de nieren (10-20%) en via het
intestinaal epitheel.

Mechanisme:

De primaire cellulaire actie ervan is bindend voor α- en β-tubuline proteïnen
die sterk uitgedrukt worden in neutrofielen en monocyte-macrofaag
ontstekingscellen. Het heeft meerdere ontstekingsremmende eigenschappen, met
inbegrip van de remming van microtobule polymerisatie, met remming van
E-selectine bemiddeld rollen van leukocyten en endotheliale adhesie, en
motiliteit van leukocyten, fagocytose en afscheiding van cytokine. In vitro
remt colchicine de door kristal geïnduceerde activering van het
NLRP-inflammasoom, eventueel via de remming van microtobule polymerisatie, die
een vereiste is voor de opbouw van het inflammasoom. Dit leidt tot de remming
van proteolytische splitsing van pro-IL1β door caspase-1, en resulteert in een
beperkte uitscheiding van actief interleukin1β van monocyten en macrofagen.

Motivering voor gebruik in atherosclerotische vaatziekte:

Zoals hierboven wordt beschreven, geeft zich opstapelend bewijsmateriaal aan
dat ontsteking een essentieel proces is in de pathofysiologie van
atherosclerose, coronaire ziekte en beroerte. Niet gerandomiseerde gegevens
vertonen lagere percentages van coronaire ziekte in patiënten met jicht en
Familiale Middellandse Zeekoorts (FMF) die behandeld worden met een lage dosis
van colchicine op lange termijn in vergelijking met patiënten niet behandeld
met colchicine.

In stabiele coronaire patiënten die met statinen en anti-bloedplaatjes middelen
met een hoge CRP-waarde werden behandeld, werd een behandeling met een lage
dosis colchicine voor 4 weken geassocieerd met een aanzienlijke verlaging in
CRP in vergelijking met controles, en verschaft proof of concept dat colchicine
de ontsteking in patiënten met atherosclerotische vaatziekte zou kunnen
aantasten.

Na deze studie heeft een van onze medewerkers (SM Nidorf) een met 66% verlaagd
risico op terugkerende vasculaire evenementen in 532 patiënten met stabiele
coronaire ziekte, gerandomiseerd voor een lage dosis van colchicine (0,5
mg/dag) in vergelijking met gebruikelijke zorg aangetoond. Dit grote voordeel
werd waargenomen ondanks de hoge (>90%) percentages van behandeling met statine
en anti-bloedplaatsjesmiddelen in colchicine en controlearmen. Momenteel loopt
een grote (3000 patiënten) placebogecontroleerde gerandomiseerde studie van een
lage dosis (0,5 mg/dag) van colchicine (LoDoCo2) in Australië om onafhankelijk
deze bevindingen in stabiele coronaire patiënten te valideren.

Recente studies hebben ook het voordeel van colchicine bij een dosis van 0,5-1
mg/dag voor de preventie van terugkerend pericarditis aangetoond. Meer recent
heeft colchicine in een studie van patiënten met acute ST-verhoging
myocardinfarct (ladingsdosis 2 mg, gevolgd door 0,5-1 mg/dag voor 5 dagen) een
lagere creatine kinase (p<0,001), een lagere MRI infarctgrootte (p=0,019) en
lagere relatieve infarctgrootte (p=0,034) veroorzaakt in vergelijking met een
placebo.

Hoewel geen systematische Cochrane evaluaties van colchicine voor vasculaire
preventie bestaan, hebben Ridker en Luscher in een recente evaluatie verklaard
dat 'grootschalige...studies van colchicine in secundaire preventie
gerechtvaardigd zijn'.

De onderliggende pathofysiologie van terugkerende vasculaire evenementen in
patiënten met niet-cardioembolische beroerte zal waarschijnlijk gelijkaardig
zijn met deze in patiënten die lijden aan coronaire hartaandoeningen. Daarom
hebben we dezelfde lage dosis colchicine (0,5 mg/dag), via de mond genomen,
geselecteerd zoals dit reeds doeltreffendheid en veiligheid in de LoDoCo1
studie heeft getoond.

Veiligheid:

Het veiligheidsprofiel van colchicine is erg dosisafhankelijk. Volgens UK SPC
en FDA SPC was diarree de meest gebruikelijke gerapporteerde ongewenste
voorvallen in klinische studies van colchicine voor jicht profylaxe en acute
behandeling. Minder gebruikelijke gastro-intestinale ongewenste voorvallen
waren misselijkheid, buikpijn en overgeven. Deze effecten waren veel
gebruikelijker bij hoge dosissen colchicine (maximaal 4,8 mg/dag) in
vergelijking met gemiddelde dosissen (1,8 mg dagelijks). Andere ongewenste
voorvallen die met een frequentie van 2% of meer werden gerapporteerd in
studies van patiënten die hoge en gemiddelde dosissen colchicine (1,8 mg en 4,8
mg) nemen, bestonden uit aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, hoofdpijn
en faryngolaryngeale pijn.

Volgens de FDA SPC werd een bovenmatige opstapeling of overdosis van colchicine
geassocieerd met een reeks van andere ongewenste voorvallen die 'doorgaans na
een tijdelijk onderbreking van de behandeling of verlaging van de dosis
omkeerbaar zijn'. Deze bestaan uit: neuropathie, alopecie, huiduitslag,
myelosuppressie, verhoogde transaminasen (ALT en/of AST), myopathie, spierpijn,
rhabdomyolyse, azoospermie, oligospermie. Ernstige giftige reacties die
geassocieerd worden met een overdosis zijn myelosuppressie, verspreide
intravasculaire coagulopathie, cardiale toxiciteit, toxiciteit van het centraal
zenuwstelsel, en dood.

Een lage dosis colchicine werd voor vele jaren op veilige wijze gebruikt voor
de preventie van ontstekingscomplicaties van FMF en de ziekte van Bechet. In
tegenstelling tot hogere dosissen colchicine die vaak gebruikt worden voor de
behandeling van acute jicht, werden een lage dosis (0,5 mg/dag) colchicine
gebruikt in recente cardiovasculaire studies met uitstekende
veiligheidsprofielen. In 42 patiënten die dagelijks 0,5-1,0 mg in de
CORE-studie toegewezen krijgen (gemiddelde opvolging 20 maanden) zijn geen
ernstige ongewenste voorvallen opgetreden. Lichte diarree heeft zich in 3
patiënten ontwikkeld die snel opgelost was na de dosis te stoppen of te
verlagen. In de LoDoCo1 studie was onder de 282 patiënten die 0,5 mg colchicine
dagelijks toegewezen kregen (gemiddelde leeftijd 66,5 jaar, gemiddelde
opvolging 36 maanden) het algemene uittredingspercentage 16% dat gelijkaardig
is met recente studies van statinen en dabigatran voor de preventie van
beroertes. Diarree en andere gastro-intestinale ongewenste effecten traden op
in 13%, myalgie/myositis in 1%, met huiduitslag, jeuk, alopecie en 'perifere
neuritis' elk in 1 patiënt.

Ongewenste effecten zijn meer waarschijnlijk in patiënten met matig tot ernstig
nierfalen (creatininevrijgave <50mL/min), leverfalen/cirrose, of deze die
CYP3A4 remmers nemen (macrolide antibiotica, HIV-proteaseremmers, itraconazole,
ketoconazole, diltiazem, verapamil, pompelmoessap) of P-glycoproteïne (PGP)
remmers (macrolide antibiotica, cyclosporine). Dergelijke patiënten worden uit
de studie uitgesloten. Indien een kort verloop van een van deze middelen (bijv.
clarithromycine) vereist is, zal een onderbreking van de dosis colchicine
tijdens de behandeling toegelaten worden. Vijf gevallen van myopathie werden
gemeld in de literatuur in patiënten die zowel statinen als colchicine
toegediend kregen. Zorgvuldig toezicht wordt uitgeoefend voor myopathische
symptomen in dergelijke patiënten, en ze zullen opgedragen worden aanzienlijke
myalgie aan het studiepersoneel door te geven.

Colchicine gaat door de placenta en wordt in de moedermelk van zogende moeders
uitgescheiden, met onbekende effecten op de ontwikkelende foetus en klein kind.
Premenopauzale vrouwen worden van toegang tot de studie uitgesloten.

Voornaamste doelstelling:

Het onderzoeken van de doeltreffendheid van een lage dosis colchicine (0,5
mg/dag) plus gebruikelijke zorg (antibloedplaatjes, lipidenverlagende,
antihypertensieve behandeling, en toepasselijk levensstijladvies) in
vergelijking met enkel gebruikelijke zorg om niet-dodelijke terugkerende
ischemische beroerte, myocardinfarct, hartstilstand, hospitalisatie voor
onstabiele angina en vasculair overlijden na ischemische beroerte of transiënte
ischemische aanval (TIA) niet veroorzaakt door cardiaal embolie of andere
gedefinieerde oorzaken niet verwant met atherosclerose te voorkomen.

Secundaire doelstellingen:

1. Het onderzoeken van de veiligheid van een lage dosis colchicine (0,5 mg/dag)
plus gebruikelijke zorg (antibloedplaatjes, lipidenverlagende,
antihypertensieve behandeling, en
toepasselijk levensstijladvies) in vergelijking met enkel gebruikelijke
zorg.
2. Het onderzoeken van het effect van colchicine op elke component van de
samengestelde primaire uitkomstmaatregel.
3. Het onderzoeken van het effect van colchicine op de combinatie van dodelijke
en niet-dodelijke ischemische beroerte.
4. Het onderzoeken van het effect van colchicine op terugkerende invaliderende
en niet-invaliderende ischemische beroerte.
5. Het onderzoeken van het effect van colchicine op late invaliditeit in
vergelijking met gebruikelijke zorg.
6. De beoordeling of het effect van de behandeling op het primaire resultaat
wezenlijk verschillend onder verschillende categorieën van patiënten
gedefinieerd aan de basislijn.
7. Het onderzoeken van het effect van colchicine op directe ziektekosten,
aangepast voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren.

CONVINCE is een gerandomiseerde, open-label, blinde, eindpunt beoordeeld,
parallel groep Fase 3 klinisch onderzoek die zich toespitst op de vergelijking
van een lage dosis colchicine plus gebruikelijke zorg met enkel gebruikelijke
zorg voor de preventie van terugkerende niet-dodelijke ischemische beroerte,
myocardinfarct en hartstilstand, hospitalisatie voor onstabiele angina en
vasculair overlijden na ischemische beroerte of TIA, niet veroorzaakt door
cardiale embolie of andere gedefinieerde mechanismen die niet met
atherosclerose verwant zijn.

Randomisatie:

Randomisatie wordt uitgevoerd gebruikmaken van een minimalisatie-algoritme om
ervoor te zorgen dat de groepen gebalanceerd zijn voor voorname prognostische
variabelen die het terugkerend risico op beroerte kunnen beïnvloeden. De
volgende verplichte variabelen zullen in het algoritme voor randomisatie
inbegrepen zijn:
(1) leeftijd (minder dan 70, 70 of ouder)
(2) tijd sinds in aanmerking komende beroerte/TIA (7 dagen of minder, meer dan
7 dagen)
(3) soort in aanmerking komend evenement (beroerte of TIA).

Beeldvorming van cervicale en intracraniële slagaders is niet verplicht
voorafgaand aan de randomisatie, maar wordt sterk aanbevolen. Indien informatie
over stenose van de grote slagaders (bijv. geverifieerde stenose van de
halsslagader, vertebrale of intracraniële slagader is 50% of groter)
beschikbaar is op het moment van de randomisatie, zal het algoritme deze
gegevens bevatten om evenwicht voor deze variabele te bereiken.
Referentiegegevens worden ingevoerd tijdens hetzelfde bezoek als
behandelingstoewijzing hoewel niet-verplichte gegevensvelden later ingevoerd
kunnen worden.

Randomisatie vindt plaats via een Interactive Web Response System (IWRS).
Voordat randomisatie plaatsvindt, moet geïnformeerde toestemming en verificatie
van geschiktheid van essentiële inclusie/uitsluitingscriteria voor de studie
door het studiepersoneel uitgevoerd worden.

In de praktijk, wanneer een patiënt gerandomiseerd wordt, zal de patiënt aan
actieve behandeling of gebruikelijke zorg toegewezen worden. Indien de patiënt
voor studiemedicatie gerandomiseerd werd, zal aan hem/haar een dosis van het
volgende beschikbare pakket van de studiemedicatie op de studielocatie gegeven
worden. Dit pakket (zonder de eerste dosis) en een tweede pakket worden aan de
patiënt gegeven om naar huis mee te nemen. De patiënt wordt geadviseerd de
medicatie eenmaal dagelijks en 's ochtends te nemen. Indien de patiënt de dosis
's ochtends vergeet te nemen, kan het later op de dag nog genomen worden. De
patiënt zal ook geïnstrueerd worden nooit meer dan een tablet per dag te nemen
zelfs als hij/zij op een vorige dag/dagen een dosis heeft gemist.

Blinde studie:

Dit is een prospectieve gerandomiseerde open-label blinde eindpunt (PROBE)
studie die gelijkaardig is met andere recente studies van beroertepreventie
(bijv. RE-LY) en acute behandeling (bijv. ESCAPE). Deelnemers en behandelende
artsen zullen zich bewust zijn van behandelingstoewijzing voor colchicine of
gebruikelijke zorg. Om vertekening te controleren worden daarom de
uitkomstevenementen beoordeeld door gedefinieerde 'harde' eindpunten met vooraf
gespecificeerd objectief bewijsmateriaal te beoordelen om identificatie te
ondersteunen (zie Deel 8.1, Primaire Uitkomstmaatregel). De beoordeling wordt
door een Outcomes Arbitration Committee [Arbitragecomité] dat geblind is voor
behandelingstoewijzing uitgevoerd. De OAC zal regelmatig bijeenkomen of een
teleconferentie houden tijdens de uitvoering van de studie.

SCREENING - RANDOMISATIE - Onderzoekende Arm - OPVOLGING
Lage dosis colchicine
(0,5mg/d) plus gebruikelijke zorg (anti-bloedplaatjes,
lipidenverlagend,
antihypertensief, levensstijladvies).

Controlearm -
OPVOLGING
Enkel gebruikelijke
zorg (anti-bloedplaatjes, lipidenverlagend,
antihypertensief,
levensstijladvies).

Low dose colchicine (0.5mg/day)

De risico's van een lage dosis colchicine in de beoogde voorbeeldgroep voor
studie worden geacht laag te zijn, zoals in de vorige delen en het SPC wordt
beschreven. De voordelen kunnen zo hoog zijn als een verlaging van 66% van het
risico op terugkerende beroerte, coronaire evenementen, of vasculair
overlijden, zoals in de LoDoCo studie wordt gemeld. Het verwachte
voordeelrisico voor de patiëntenpopulatie wordt continu door de sponsor
geëvalueerd.