Continu lage dosis subcutane lidocaïne voor de behandeling van longontsteking bij COVID-19-patiënten. Een gerandomiseerd gecontroleerd (RCT) open-label fase III-onderzoek.

De COVID19-pandemie is een grote uitdaging geworden voor landen en mondiale
instellingen om te beheersen. Patiënten worden met ademhalingssymptomen
opgenomen op de algemene afdeling en op de IC, waardoor de maximale capaciteit
van ziekenhuizen binnen enkele weken wordt overschreden. De belangrijkste
complicatie van een COVID-19-infectie is ademhalingsfalen en acute respiratory
distress syndrome (ARDS). Binnenvallende virale pathogenen in de luchtwegen
veroorzaken cellulaire stress. Dit veroorzaakt een enorme exocytose van ATP,
wat resulteert in hoge extracellulaire ATP-concentraties. Aanvankelijk
stimuleert dit de purinerge P2Y2- en P2X4-receptoren, wat resulteert in een
korte periode van exocytose van oppervlakte actieve stoffen, maar naarmate de
ATP-niveaus blijven stijgen, worden de P2X4- en P2Y2-receptoren ongevoelig voor
het voorkomen van normale afgifte van oppervlakteactieve stoffen. Op een
bepaald moment overschrijden de extracellulaire niveaus van ATP de onderste
drempel voor de activering van de P2X7 extracellulaire ATP-receptoren (P2X7R's)
die zich op het celoppervlak van de aangeboren immuuncellen bevinden. Dit
veroorzaakt een pro-inflammatoire respons van de aangeboren immuniteit, gevolgd
door een massale afgifte van inflammatoire mediatoren en cytokine-storm. De
resulterende vasculaire lekkage en longoedeem veroorzaken de desaggregatie en
inactivering van longsurfactant, een sleutelelement in de pathogenese van ARDS,
eindigend in alveolaire collaps en verminderde gasuitwisseling. De omzetting
van extracellulair ATP door ectonucleotidasen in adenosine activeert de
verschillende adenosinereceptoren (d.w.z. adenosinereceptor A1 - AdoRA1,
AdoRA2A, AdoRA2b en AdoR3). Dit leidt tot secundaire immuunonderdrukking, de
basis van het compensatoire anti-inflammatoire respons-syndroom (CARS), soms
gevolgd door longfibrose.
Hier stellen we voor om de P2X7R te richten bij COVID-19 ARDS-patiënten met
lidocaïne. Lidocaïne is algemeen bekend en wordt gebruikt als een veilig
analgeticum. Het deactiveert snelle spanningsafhankelijke Na + -kanalen en
beperkt de transmissie van neuronen. Het is echter ook beschreven als een
krachtige en selectieve P2X7R-remmer. Zowel na farmacologische remming als bij
P2X7R knock-out muizen is de overleving bij ARDS verhoogd in preklinische
modellen. We veronderstellen dat lidocaïne een ontstekingsremmend effect heeft
dat kan worden gebruikt om progressie naar ARDS te voorkomen en om ARDS bij
COVID-19-patiënten te behandelen. Tenslotte heeft het anti-nociceptieve middel
lidocaïne een duidelijk voordeel ten opzichte van andere immunosuppressiva,
aangezien het voornamelijk hyperactiviteit van het aangeboren immuunsysteem als
doelwit heeft door remming van de P2X7-receptor. Corticosteroïden resulteren
bijvoorbeeld in een brede immunosuppressie die het vermogen om de virale
infectie te bestrijden vermindert, terwijl gehumaniseerde monoklonale
antilichamen (d.w.z. tocilizumab en anakinra) worden gevreesd vanwege hun
ernstige bijwerkingen.

Het verdwijnen van de belangrijkste symptomen van de door COVID-19 veroorzaakte
longontsteking binnen 5 dagen na de start van de continue lage dosis subcutane
infusie van lidocaïne bij 50% van de patiënten. De verlichting van deze
symptomen moet ten minste 48 uur worden gehandhaafd.

Fase III open-label gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) om de
klinische werkzaamheid van continue lage dosis subcutane lidocaïne aan te tonen
om de belangrijkste symptomen te verlichten bij patiënten met door COVID-19
geïnduceerde longontsteking die ziekenhuisopname vereist en die tijdens het
onderzoek geen mechanische beademing nodig hebben inclusie.

Onder normale omstandigheden kunnen stabiele plasmaspiegels van lidocaïne van 0,5 tot 2 mcg / ml (ruim onder de toxische niveaus van plasmaconcentraties van 5 mcg / ml of hoger) worden bereikt met een continue subcutane infusie van 1,5 mg / kg / uur. 1. Subcutane oplaaddosis van 1 mg / kg (lidocaïneconcentratie 10 mg / ml). 2. Gevolgd door een continue subcutane lidocaïne-infusie van 1,5 mg / kg / uur (lidocaïneconcentratie 10 mg / ml). 3. De lidocaïne-infusie wordt stopgezet bij ontslag uit het ziekenhuis of na maximaal 30 dagen tijdens ziekenhuisopname. 4. De patiënt in de controle-arm krijgt geen aanvullende behandeling en moet actief worden belet om tijdens opname continue subcutane of continue intraveneuze infusie van lidocaïne te krijgen. Er zijn geen bezwaren tegen een incidentele bolustoediening van lidocaïne als verdovingsmiddel of anti-nociceptivum bij chirurgische ingrepen.

De belasting voor de paitënt zal minimaal zijn.
Risico's:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen)
* Lage bloeddruk
* Misselijkheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 mensen)
* Gevoel van Spelden en naaldprikken
* Duizeligheid
* Trage hartslag
* Hoge bloeddruk
* Braken