Fase Ib multicenter open-label dosisescalatie en -expansie platform onderzoek van diverse combinaties van immunotherapie bij volwassenen met tripel-negatieve borstkanker

Uit eerder onderzoek is gebleken dat er een grotere anti-tumor activiteit is
wanneer immunotherapie gecombineerd wordt met chemotherapie. De eerste
resultaten van een kleine groep patiënten met TNBC die behandeld werd met
spartalizumab (PDR001) in combinatie met LAG525 hebben tekenen van
effectiviteit laten zien, waarbij gezien werd dat een behandeling van
spartalizumab in combinatie met LAG525 effectiever zou kunnen zijn dan een
behandeling met alleen een PD-(L)1 remmer bij de behandeling van TNBC.
Niettemin reageerden de meeste patiënten niet naar verwachting.
Om die reden worden spartalizumab + LAG525 als beginpunt van de behandeling
gebruikt worden. Door toevoeging van de andere middelen zoals NIR178,
capmatinib, MCS110 of canakinumab, die andere mechanismen in werking zetten,
wordt verwacht dat deze het effect van de combinatie LAG525 + spartalizumab
kunnen versterken.

Primair: Beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid van elke behandelharm
die onderzocht wordt en het vaststellen van de aanbevolen dosis en
behandelingsschema*s voor toekomstige studies

Secundair:
* Het vaststellen van het farmacokinetisch profiel van ieder middel in
onderzoek binnen elke behandelarm.
* Onderzoeken van immunogeneciteit van monoklonale antilichamen
* Vaststellen van de voorlopige anti-tumor activiteit en de farmacodynamiek van
ieder arm afzonderlijk

Een fase 1b, multicenter, open-label studie met verschillende behandelarmen. De
studieopzet is aangepast zodat niet-verdraagbare of niet-effectieve combinaties
van middelen niet verder onderzocht kunnen worden en nieuwe mogelijke
combinaties aan het onderzoek toegevoegd kunnen worden.
De studie bestaat uit een dosis-escalatie deel en een dosis expansie deel.

Dosis-escalatiedeel: een vaste dosering spartalizumab +LAG525 in combinatie met
een 3de middel

In elke behandelarm zullen 3 tot 6 proefpersonen met TNBC geïncludeerd worden
tot de maximaal verdraagbare dosis (MTD) bereikt is of een lagere aanbevolen
dosis voor de expansie (Recommended Dose for Expansion/RDE).
Er wordt verwacht dat minimaal 15 proefpersonen per behandelarm geïncludeerd
zullen worden.
Het is geen vereiste dat iedere behandelarm na het vaststellen van de MTD of
RDE doorgaat met het dosis-expansie deel.
Na het vaststellen van de MTD/RDE van een specifieke behandelarm kan het
dosis-expansie deel voor die arm beginnen overder de veiligheid,
verdraagbaarheie, PK/PD en anti-tumoractiviteit te onderzoeken.
In het dosis-expansie deel zullen ongeveer 30 proefpersonen per arm
geïncludeerd worden.

Spartalizumab (PDR001) 400mg toegediend intraveneus via infuus 1x per 4 weken LAG525 intraveneus 600mg toegediend intraveneus via infuus 1x per 4 weken Daarnaast per behandlearm wordt een derde middel toegevoegd Arm1: NIR178, orale inname 2x per dag, startdosering 80mg Arm 2: capmatinib, orale inname 2x per dag, startdosering 200mg Arm3: MCS110, 5,0 mg/kg toegediend intraveneus via infuus 1x per 4 weken Arm 4: canakinumab, subcutane injectie 1x per 8 weken, startdosering 600mg

Risico: Bijwerkingen van Spartalizumab met LAG 525 in combinatie met of
1) NIR178 of 2) capmatinib of 3) MCS110 of 4) canakinumab
En risico*s van de onderzoeken zoasl bloedafnames, beeldvormende onderzoeken en
tumor biopsie

Belasting:
Kuren van 4 weken. Kuur 1: 4 bezoeken, vanaf kuur 2: 2 bezoeken. Duur meestal
1-2 uur, behalve op dagen waarop bloed afgenomen wordt voor farmacokinetiek.
Afhankelijk van de toegediende middelen duurt het bezoek dan min 2 tot 9 uur.
Lichamelijk onderzoek, ECG, CT/MRI scans
Bloedonderzoek voor algemeen onderzoek, farmacokinetiek en biomarkers
Zwangerschapstest elke kuur (vrouwen in de vruchtbare periode).
Effectieve anticonceptie zowel mannen als vrouwen.
Tumorbiopsie: 2 keer