Een fase 1-2 immunoPET imaging studie met ZED88082A/CED88004S in patienten voor en tijdens behandeling met 1) MPDL3280A of 2) PD-1 antilichaam met of zonder ipilimumab.

De komst van immunotherapie heeft de behandeling van kanker blijvend veranderd.
Meerdere checkpoint inhibitors zijn inmiddels door de FDA en EMA goedgekeurd
voor verscheidene tumor types. Helaas wordt niet in alle patiënten een respons
gezien, en een zichtbare respons treedt pas op later termijn in vergelijking
met klassieke chemotherapieën of specifieke targetted therapieën. Aannemelijk
is dat het gunstig kan zijn checkpoint inhibitors met andere medicijnen te
combineren. Checkpoint inhibitors kunnen echter ernstige bijwerkingen
veroorzaken. Indien het mogelijk zou zijn om een vroeg effect van behandeling
of immuun respons te kunnen monitoren, kan al in een vroeg stadium bepaald
worden of het nuttig is een behandeling voort te zetten.
Met huidige methodes is het niet mogelijk om het dynamische tumor
microenvironment en tumor heterogeniteit te kunnen monitoren. Moleculaire
beeldvorming met radioactieve tracers maakt het mogelijk zicht te krijgen op
veranderingen in het gehele lichaam en alle tumor laesies, met de potentie om
therapie uitkomsten te voorspellen.

CD8+ T cellen lijken een cruciale rol te spelen bij de anti-tumor
immuunrespons. Analyse van tumor infiltrerende lymfocyten laat zien dat de
aanwezigheid van CD8+ T cellen algehele overleving (overall survival) en effect
van checkpoint inhibitie in verschillende kanker types kan voorspellen.
Moleculaire beeldvorming waarbij CD8+ T cellen worden gemonitord zou potentieel
inzichten kunnen geven over de aanwezigheid van CD8 T cellen in patiënten die
voor hun kanker behandeld worden met checkpoint inhibitors.

RED88822 is een eenarmig antilichaam gericht tegen CD8. DFO-geconjugeerd heet
het CED88004S, en met een radioactief label met 89Zr ZED88082A. Door het
verrichten van PET beeldvorming met ZED88082A (in combinatie met ongelabelde
CED88004S voor meer optimale resultaten) kan gekeken worden naar opname van de
radioactieve tracer in tumorlaesies, evenals opname in normale orgaanweefsels.
Seriële PET-scanning voor en tijdens behandeling kan inzichten geven in
systemische en intratumorale veranderingen bij patiënten die checkpint
inhibitors ontvangen. Hiermee kan worden geëvalueerd of het verrichten van
ZED88082A/CED88004S-PET scans kan dienen als een potentiele complementaire test
bij selectie van kanker patiënten en passende behandelingen.

Primaire doelen:
- Veiligheid van ZED88082A in combinatie met CED88004S.
- Bepalen van meest optimale dosering van ZED88082A/CED88004S en PET imaging
momenten.
- Evalueren van farmacokinetiek (PK) van ZED88082A/CED88004S in patiënten voor
en tijdens checkpoint inhibitor therapie.
- Evalueren immunogeniciteit/anti-drug antilichamen (ADA) van
ZED88082A/CED88004S in patiënten checkpoint inhibitor therapie.


Secondaire doelen:
i) Heterogeniteit van tumor opname van ZED88082A/CED88004S.
ii) Correlatie van opname ZED88082A/CED88004S in normale organen en het
optreden van (serious) adverse events (mogelijk) gerelateerd aan checkpoint
inhibitor therapie.
iii) Correlatie van opname van ZED88082A/CED88004S met CD8-expressie in tumor
en immuun cellen in tumor biopt.
iv) Correlatie kinetiek ZED88082A/CED88004S op PET imaging en kinetiek
ZED88082A/CED88004S in bloed.
v) Dosimetrie.

Dit is een fase-1 studie die wordt verricht in een enkel centrum, single arm
zonder randomisatie. Het onderzoek bestaat uit twee delen;
Deel A is voor het vinden van optimale dosering van ZED88082A/CED88004S en PET
imaging momenten.
Deel B is voor het evalueren van farmacokinetiek (PK) van ZED88082A/CED88004S
in patiënten voor en tijdens checkpoint inhibitor therapie.

In deel A van deze imaging studie zullen alleen proefpersonen participeren die in aanmerking komen voor deelname aan de MPDL3280A behandel studie (MPDL3280A-treatment-IST-UMCG). Deel A van deze imaging studie zal bestaan uit onderzoek naar veiligheid, meest optimale dosis en meest optimale PET-scan momenten van ZED88082A/CED88004S. Het toedienen van de tracer zal stapsgewijs verlopen met een vaststaande dosering van radioactief ZED88082A en indien nodig oplopende hoeveelheden "koud" antilichaam CED88004S. In deel A zal bestaan uit ongeveer 4 cohorten met elk 2 tot 3 patiënten. Proefpersonen in deel A zullen na injectie van de tracer op dag 0 vier PET-scans ondergaan (dag 0, dag 2, dag 4 en dag 7). Op de dag van de laatste PET-scans volgt een biopt van een tumorlaesie. Hierna zullen proefpersonen doorstromen naar de MPDL3280A behandel studie (MPDL3280A-treatment-IST-UMCG), in welke zij zullen worden behandeld met MPDL3280A (atezolizumab), met als voorwaarde dat zij nog steeds voldoen aan de eligibility criteria gesteld voor deze studie. Het doel van deel B is het bepalen van farmacokinetiek van ZED88082A/CED88004S voor en tijdens behandeling met checkpoint inhibitor therapie. In deel B1 zullen patiënten deelnemen die in aanmerking komen voor deelname aan de MPDL3280A behandel studie (MPDL3280A-treatment-IST-UMCG). In deel B2 zullen patiënten deelnemen met een melanoom die worden behandeld met standaard behandeling met een PD-1 antilichaam met of zonder ipilimumab. Proefpersonen in deel B zullen twee maal een PET-scan periode ondergaan volgens het schema en dosering als bepaald in deel A. De eerste injectie met ZED88082A/CED88004S en PET-scan(s) zullen worden verricht voorafgaand aan de behandeling met checkpoint inhibitors (baseline). De tweede injectie en PET-scans tijdens de behandeling, in het begin van de 2e cyclus. Proefpersonen in deel B zullen een biopt ondergaan. het eerste biopt vindt plaats op baseline, na de laatste PET-scan maar voorafgaand aan start behandeling. Ook zal een biopt tijdens behandeling worden afgenomen na de tweede PET-scan periode.

Voor deze imaging studie zullen patiënten maximaal 10 extra visites brengen; in
praktijk zullen procedures zo vele mogelijk gecombineerd worden met standaard
visites die patiënten moeten afleggen aan het ziekenhuis, om de belasting te
minimaliseren. Proefpersonen zullen worden blootgesteld aan radiatie:
In deel A is dat ongeveer 24 mSv (één injectie met ZED88082A/CED88004S en 4
keer een lage-dosis CT tijdens de PET-scans).
In deel B is dat maximaal 42 mSv (twee injectie met ZED88082A/CED88004S en
maximaal 4 keer een lage-dosis CT tijdens de PET-scans)

Naast de maximaal 4 PET-scans worden er bloedsamples van patiënten afgenomen.
In deel A zullen dat in totaal 15 samples zijn (110 mL), in deel B 11 samples
(98 mL). Patiënten zullen één (deel A) of twee (deel B) biopten ondergaan.
gebaseerd op de literatuur, brengt dit een klein risico met significante
complicaties met zich mee. uitgebreid preklinisch onderzoek met
ZED88082A/CED88004S toont aan dat het gebruik van ZED88082A/CED88004S in mensen
veilig lijkt. Uit voorzorgsmaatregelen zullen in deel A de eerste 3 tot 6
patiënten worden opgenomen in het ziekenhuis voor één nacht ter observatie.