Vertalen van netwerk hyperexcitatie in preklinische familiaire ziekte van Alzheimer.

Ondanks vele onderzoeken naar de onderliggende pathologie van de ziekte van
Alzheimer is er nog steeds onvoldoende begrip over de onderliggende
ziektemechanismen en geen effectieve behandeling beschikbaar. De ziekte van
Alzheimer heeft een lange asymptomatische fase en gedetailleerde karakterisatie
van deze preklinische fase van de ziekte is van groot belang voor goede
vroegdiagnostiek en interventie. Recente studies suggereren dat neuronale
excitatie/inhibitie (E/I) disbalans en netwerk hyperactiviteit belangrijke
eerste symptomen zijn in de preklinische fase van de ziekte. Veranderingen in
de E/I ratio en hersennetwerkfunctie kan worden gedetecteerd door middel van
non-invasieve magnetoencefalografie (MEG), maar robuste biomarkers voor vroege
fase Alzheimer zijn er nog niet. Deze studie helpt inzichten te verkrijgen in
de pathofysiologie van de zuivere preklinische vorm van de ziekte van Alzheimer
en de resultaten vanuit dierstudies te vertalen naar de mens.

Het voornaamste doel van de studie is het in kaart brengen van veranderingen in
MEG-gebaseerde absolute power en E/I balans in de hippocampus en het globale
brein van mensen in een zuivere preklinische fase van de ziekte van Alzheimer,
ofwel niet-demente dragers van dominant erfelijke Alzheimer mutaties
(APP/PSEN1/PSEN2), om een vertaling te kunnen maken vanuit (preklinische)
muismodellen van Alzheimer naar de mens.

De familiaire Alzheimer 'gendragers' bieden een uitkomst om in een vroege fase
van de ziekte, nog voordat symptomen optreden, veranderingen in
hersenactiviteit te meten met behulp van MEG. Resultaten worden vergeleken met
die van (preklinische) muismodellen van Alzheimer die genetisch sterk lijken op
de 'gendragers'. Hiermee zal onderzocht worden of de neuronale
netwerkbeschadigingen die worden geobserveerd in Alzheimermuizen vertaald
kunnen worden naar observaties in de kliniek.

Daarnaast zal onderzocht worden of vergelijkbare veranderingen in
hersenactivatiepatronen gevonden kunnen worden in MEG-metingen van mensen in de
vroege fase van sporadische ziekte van Alzheimer (deze data is al beschikbaar
voor start van de studie).

Ten slotte zal gebruikt gemaakt worden van computer modellen en induced
pluripotent stem cell (iPSC-) derived neuronale netwerken in vitro (afkomstig
van huidcellen van gendragers) om een verklaring te vinden voor de
veranderingen in hersenactivatie in de niet-demente Alzheimer patiënten.

Proof-of-concept (N= 15), cross-sectioneel observationeel onderzoek.

Deelname bestaat uit een 3.5 uur lang bezoek aan het Amsterdam UMC, locatie
VUmc, waarin patiënten een MEG meting, MRI scan en neuropsychologische test
krijgen en enkele aanvullende vragenlijsten invullen en mogelijk een huidbiopt
procedure ondergaan (indien proefpersoon daar apart toestemming voor heeft
verleend).

Aan deelname aan deze studie is geen direct therapeutisch effect of ander
voordeel verbonden. De testen zijn non-invasief en kort van duur en veel
uitgevoerd i.h.k.v. diagnostiek, waardoor er veel ervaring en expertise
aanwezig is. Risico's geassocieerd met deelname zijn te verwaarlozen. Alleen
voor mensen met ernstige claustrofobie kunnen een MRI of MEG als onprettig
ervaren. Onverwachte bevindingen die kunnen leiden tot medische adviezen zullen
te allen tijde worden besproken behandelend arts.

Het afnemen van een huidbiopt benodigd een lokale verdoving, waar mogelijk een
overgevoelige reactie bij kan optreden. Bij afname zal een bloeding optreden
die meestal na enkele minuten vanzelf verdwijnt. Er is een geringe kans op
infectie en littekenvorming. Huidbiopsie is ook een veel uitgevoerde
diagnostische handeling.