EEN GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND FASE-3-ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID EN IMMUNOGENICITEIT VAN EEN 20-VALENT PNEUMOKOKKENCONJUGAATVACCIN, TOEGEDIEND ALS EEN SERIE VAN 2 DOSES BIJ ZUIGELINGEN EN 1 DOSIS BIJ PEUTERS, BIJ GEZONDE ZUIGELINGEN

2.1 Rationale van het onderzoek
Dit onderzoek maakt deel uit van het fase 3 klinisch ontwikkelingsprogramma om
het gebruik van 20vPnC in de pediatrische populatie te ondersteunen. Het doel
van het onderzoek is het voortbrengen van belangrijke veiligheids- en
immunogeniciteitsgegevens om het uitgeven van een vergunning voor deze
populatie te ondersteunen. De beoogde leeftijd van de populatie in dit
onderzoek, zuigelingen geboren na > 36 weken zwangerschap en * 42 tot * 112
dagen oud, werd gekozen als het gebruikelijk aanbevolen vaccinatieschema voor
pneumokokkenconjugaatvaccins en andere vaccins bij zuigelingen, vanaf de
leeftijd van ongeveer 2 maanden oud.

De deelnemers zullen ofwel 20vPnC of 13vPnC toegediend krijgen in een reeks van
twee doses voor zuigelingen en 1 dosis voor peuters (op de leeftijd van 2, 4 en
11-12 maanden oud). Er zullen ook gegevens voortgebracht worden over
belangrijke routinematig toegediende pediatrische vaccins die gelijktijdig met
20vPnC of 13vPnC worden toegediend.

Primaire veiligheidsdoelstelling:Het beschrijven van het veiligheidsprofiel van
20vPnC

4.1 Algemene opzet
Dit multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek wordt
uitgevoerd in de onderzoekscentra in Europa en mogelijk in andere landen. Het
maakt deel uit een pediatrisch klinisch ontwikkelingsprogramma in fase 3 ter
ondersteuning van het gebruik van 20vPnC in de pediatrische populatie. Het
doel van het onderzoek is het genereren van gegevens over de veiligheid en
immunogeniciteit van 20vPnC bij zuigelingen wanneer toegediend in een reeks


van 2 zuigelingendoses en 1 peuterdosis (van 2, 4 en 11-12 maanden oud). Er
zullen ook gegevens worden gegenereerd op belangrijke routine pediatrische
vaccins die gelijktijdig met 20vPnC of 13vPnC worden toegediend. 13vPnC zal
dienen als een actieve comparator.

Er zullen ongeveer 1200 zuigelingen, geboren na > 36 weken zwangerschap en die
* 42 tot * 112 dagen oud zijn op datum van de toestemming door de
ouder(s)/wettelijke voogd(en), in het onderzoek worden ingeschreven. Deelnemers
zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel 20vPnC of
13vPnC (controlevaccin) via randomisering volgens centrum. Op de leeftijd van
2, 4 en 11 tot 12 maanden respectievelijke doses 1
[bezoek 1], 2 [bezoek 2] en 3 [bezoek 4]), zullen de deelnemers hetzelfde
vaccin krijgen ofwel 20vPnC of 13vPnC) voor alle 3 de doses. Er zal bij alle
deelnemers bloed afgenomen worden voor immunogeniciteitsbeoordelingen 1 maand
na dosis 2 (5 maanden oud), voorafgaand aan ontvangst van dosis 3 (11-12
maanden oud) en 1 maand na dosis 3 (13 maanden oud). Bij een subset van
deelnemers (deelnemers bij bepaalde onderzoekscentra) zal ook voorafgaand aan
dosis 1 en dosis 2 een bloedstaal afgenomen worden voor
immunogeniciteitsbeoordelingen.

Op dag 1 (bezoek 1, vaccinatiedosis 1) van het onderzoek zullen deelnemers
beoordeeld worden op geschiktheid en er zal informatie verzameld worden,
waaronder medische voorgeschiedenis en vaccinatiegeschiedenis. Gegevens over
vaccins die tijdens de zwangerschap werden toegediend en intrapartum gebruik
van antibiotica (ja/nee) zullen ook verzameld worden (indien beschikbaar). Bij
een subset van deelnemers (deelnemers in geselecteerde onderzoekscentra) zal er
bloed afgenomen worden voorafgaand aan dosis 1. Alle deelnemers zullen dosis 1
van 20vPnC of 13vPnC krijgen. De 13vPnC en 20vPnC zullen er gelijkaardig
uitzien en zullen bereid en toegediend worden door een personeelslid van het
onderzoekscentrum of een aangewezen persoon. Een specifiek gelijktijdig vaccin
dat antigenen tegen DTaP, HBV, IPV en Hib bevat, zal eveneens tijdens dit
bezoek toegediend worden. De deelnemers zullen na de vaccinatie gedurende 30
minuten in observatie gehouden worden, en alle eventuele reacties die zich
tijdens die tijdspanne voordoen, zullen als AE*s geregistreerd worden.

De ouder(s)/wettelijke voogd(en) van de deelnemer zullen een e-dagboek (of een
e- dagboekapplicatie) krijgen, een digitale thermometer en een meettoestel en
zullen opgedragen worden om informatie over lokale reacties (roodheid, zwelling
en pijn op de plaats van de injectie) en systemische voorvallen (koorts,
verminderde eetlust, sufheid/meer slapen en prikkelbaarheid), die zich in de 7
dagen na elke vaccinatie voordoen, te verzamelen. Er zal ook gevraagd worden
naar gebruik van antipyretisch/pijnmedicatie en die zal dagelijks in het
e-dagboek verzameld worden in de 7 dagen volgend op de vaccinatie. De
ouder(s)/wettelijke voogd(en) van de deelnemers zullen opgedragen worden om
contact op te nemen met het onderzoekspersoneel indien de deelnemer last krijgt
van roodheid of zwelling van > 14 noniuseenheden, ernstige pijn op de plaats
waar 20vPnC of 13vPnC werd geïnjecteerd, koorts van > 40,0 °C in de 7 dagen
volgend op de vaccinatie, of naar de dienst spoedgevallen moest gaan of in het
ziekenhuis moest worden opgenomen.


De deelnemers zullen terugkomen voor bezoek 2 (42 tot 63 dagen na bezoek 1). De
deelnemers zullen beoordeeld worden op voortgezette geschiktheid voor deelname
en er zal bij de ouder(s)/wettelijke voogd(en) gevraagd worden naar informatie
over AE*s, waaronder niet-ernstige AE*s, SAE*s, NDCMC*s en opvolging van het
e-dagboek (waar nodig).
Gelijktijdig gebruikte medicatie voor de behandeling van SAE*s en NDCMC*s zal
geregistreerd worden, alsook informatie over vaccinaties buiten het onderzoek
die sinds het laatste bezoek werden toegediend. Een NDCMC wordt gedefinieerd
als een belangrijke ziekte of medische aandoening, die niet eerder werd
geïdentificeerd, en waarvan men verwacht dat deze aanhoudend zal zijn of anders
langdurige effecten zal hebben. Bij een subset van deelnemers zal voorafgaand
aan dosis 2 een bloedstaal afgenomen worden voor
immunogeniciteitsbeoordelingen. Dosis 2 van 20vPnC of 13vPnC zal toegediend
worden. Ook een specifiek gelijktijdig vaccin dat antigenen tegen DTaP, HBV,
IPV en Hib bevat, zal tijdens dit bezoek toegediend worden. De deelnemers
zullen na de vaccinatie gedurende 30 minuten in observatie gehouden worden, en
alle eventuele reacties die zich tijdens die tijdspanne voordoen, zullen als
AE*s geregistreerd worden. De ouder(s)/wettelijke voogd(en) van de deelnemer
zullen opgedragen worden om informatie over lokale reacties en systemische
voorvallen die zich in de 7 dagen na elke vaccinatie voordoen, te verzamelen.
Er zal ook gevraagd worden naar gebruik van antipyretische/pijnmedicatie en die
zal dagelijks in het e-dagboek verzameld worden in de 7 dagen volgend op de
vaccinatie. De ouder(s)/wettelijke voogd(en) van de deelnemers zullen
opgedragen worden om contact op te nemen met het onderzoekspersoneel indien de
deelnemer last krijgt van roodheid of zwelling van >14 noniuseenheden, ernstige
pijn op de plaats waar 20vPnC of 13vPnC werd geïnjecteerd, koorts van > 40,0 °C
in de 7 dagen volgend op de vaccinatie, of naar de dienst spoedgevallen moest
gaan of in het ziekenhuis moest worden opgenomen.

De deelnemers zullen terugkomen voor bezoek 3 (28 tot 42 dagen na bezoek 2). De
deelnemers zullen beoordeeld worden op voortgezette geschiktheid voor deelname
en er zal bij de ouder(s)/wettelijke voogd(en) gevraagd worden naar informatie
over AE*s, waaronder niet-ernstige AE*s, SAE*s, NDCMC*s en opvolging van het
e-dagboek (waar nodig). Het e- dagboek zal in ontvangst genomen worden (waar
van toepassing). Gelijktijdig gebruikte medicatie voor de behandeling van SAE*s
en NDCMC*s zal geregistreerd worden, alsook informatie over vaccinaties buiten
het onderzoek die sinds het laatste bezoek werden toegediend. Er zal een
bloedstaal afgenomen worden voor immunogeniciteitsbeoordelingen.

De deelnemers zullen terugkomen voor bezoek 4 (335 tot 386 dagen oud). De
deelnemers zullen beoordeeld worden op voortgezette geschiktheid voor deelname
en er zal bij de ouder(s)/wettelijke voogd(en) gevraagd worden naar informatie
over SAE*s en NDCMC*s. Gelijktijdig gebruikte medicatie voor de behandeling van
SAE*s en NDCMC*s zal geregistreerd worden, alsook informatie over vaccinaties
buiten het onderzoek die sinds het laatste bezoek werden toegediend. Er zal
voorafgaand aan vaccinatie een bloedstaal afgenomen worden voor
immunogeniciteitsbeoordelingen. Tijdens dit bezoek zal dosis 3 toegediend
worden. Ook een specifiek gelijktijdig vaccin dat antigenen tegen DTaP, HBV,
IPV en Hib bevat, zal tijdens dit bezoek toegediend worden.


Specifieke vaccins die antigenen tegen MMR en varicella bevatten, moeten
eveneens tijdens dit bezoek toegediend worden. Het is de bedoeling dat de MMR-
en varicellavaccins aan alle deelnemers worden toegediend. Het is echter
mogelijk dat, omwille van bepaalde omstandigheden door lokale
praktijk/aanbevelingen, deze in sommige centra niet aan hun deelnemers worden
toegediend samen met dosis 3. Deze gevallen zullen de MMR- en varicellavaccins
beschouwd worden als vaccins buiten het onderzoek. De deelnemers zullen na de
vaccinatie gedurende 30 minuten in observatie gehouden worden,

6. ONDERZOEKSINTERVENTIE De onderzoeksinterventie wordt gedefinieerd als elke/alle experimenteel interventie(s), in de handel gebracht(e) product(en), placebo of medisch(e) appara(a)t(en), bedoeld om te worden toegediend aan een deelnemer aan het onderzoek volgens het onderzoeksprotocol. Voor de toepassing van het protocol kan de term onderzoeksproduct als synoniem worden gebruikt worden voor de onderzoeksinterventie. Toegediende onderzoeksinterventie(s) 20vPnC is een steriele vloeibare suspensie met sachariden van de serotypen van pneumokokken 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F en 33F en individueel verbonden aan CRM197. Het vaccin is samengesteld om 2,2 µg van elke sacharide te bevatten. Een uitzondering hierop is 6B, waarvan elke dosis van 0,5 ml 4,4 µg bevat. Het vaccin bevat 5 mM succinaatbuffer, 150 mM natriumchloride, 0,02% polysorbaat 80 en 125 µg aluminium als aluminiumfosfaat per dosis van 0,5 ml. 13vPnC is een steriele vloeibare suspensie met sachariden van de serotypen van pneumokokken 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F en 23F, individueel verbonden aan CRM197. Het vaccin is samengesteld om 2,2 µg van elke sacharide te bevatten. Een uitzondering hierop is 6B, waarvan elke dosis van 0,5 ml 4,4 µg bevat. Het vaccin bevat 295 µg succinaatbuffer, 0,85% natriumchloride, 100 µg polysorbaat 80 en 125 µg aluminium als aluminiumfosfaat per dosis van 0,5 ml. De 13vPnC levering wordt beschouwd als vertegenwoordiger van Prevnar 13, want het is vervaardigd volgens de goedgekeurde Prevnar 13 commercieel geneesmiddel aan de hand van commerciële vaccins. 20vPnC en 13vPnC, geleverd als spuiten, zijn beide witte suspensies en zien er gelijkaardig uit. DTaP, HBV, IPV en Hib vaccin (geleverd als een flacon en een voorgevulde spuit) is een vaccin geïndiceerd voor actieve immunisatie tegen difterie, tetanus, kinkhoest, hepatitis B veroorzaakt door alle bekende subtypes van respectievelijk hepatitis B-virus, poliomyelitis en Hib-infectie. Zie de handleiding van het onderzoeksproduct (IP-handleiding) en toepasselijke SRSD. MMR-vaccin (geleverd als een flacon en voorgevulde spuit met oplosmiddel) is een levend- virusvaccin voor vaccinatie tegen mazelen (rubeola), de bof en rode hond (Duitse mazelen). Zie de verstrekte IP-handleiding en toepasselijke SRSD. Varicella vaccin (geleverd als een flacon en voorgevulde spuit met oplosmiddel) is een levend-virusvaccin voor vaccinatie tegen varicella. Zie de IP-handleiding en toepasselijke SRSD. Het onderzoeksproduct zal worden geleverd door Pfizer als voorgevulde spuiten of flacons. Elke spuit/flacon wordt verpakt in een doos met een label en een knoeibestendige verzegeling, en krijgt een etiket zoals vereist in overeenstemming met de lokale vereisten (zie de IP-handleiding). Toediening Deelnemers krijgen 1 dosis 20vPnC of 13vPnC bij elke vaccinatiebezoek (bezoek 1, 2 en 4) in overeenstemming met de het SoA in het onderzoek. Deelnemers krijgen ook 1 dosis DTaP, HBV, IPV en Hib-vaccin bij bezoek 1, 2 en 4. Deelnemers moeten ook MMR en varicellavaccins krijgen bij bezoek 4 in overeenstemming met het SoA in het onderzoek. Het is de bedoeling dat de MMR- en varicellavaccins aan alle deelnemers worden toegediend. Het is echter mogelijk dat, omwille van bepaalde omstandigheden door lokale praktijk/aanbevelingen, deze in sommige centra niet aan hun deelnemers worden toegediend samen met dosis 3. In deze gevallen zullen de MMR- en varicellavaccins beschouwd worden als vaccins buiten het onderzoek. Als de MMR- en varicellavaccins niet worden gegeven samen met dosis 3, en toegediend worden op basis de lokale praktijk/aanbevelingen, dan mogen ze niet worden toegediend tijdens de periode van < 28 dagen vóór dosis 3 tot en met de bloedafname na dosis 3 tijdens bezoek 5. 20vPnC en 13vPnC moet intramusculair worden toegediend door het injecteren van 0,5 ml in de antolaterale spier van de dij van het linkerbeen tijdens de vaccinatiebezoeken. Het DTaP, HBV, IPV, en Hib-vaccin wordt toegediend samen met 20vPnC of 13vPnC en moet worden gegeven in een ander ledemaat dan dat waar 20vPnC of 13vPnC wordt toegediend, waar van toepassing voor de leeftijd van het kind en de wijze van toediening (d.w.z. intramusculair of subcutaan). De MMR- en varicellavaccins worden toegediend samen met 20vPnC of 13vPnC en moeten gegeven worden in een ander ledemaat dan dat waarin 20vPnC of 13vPnC wordt toegediend, waar van toepassing voor de leeftijd van het kind en de wijze van toediening (d.w.z. intramusculair of subcutaan). Standaard vaccinatiepraktijken moeten worden gerespecteerd en het vaccin mag niet worden geïnjecteerd in de bloedvaten. De juiste medicatie en andere ondersteunende maatregelen voor de behandeling van een acute overgevoeligheidsreactie moeten beschikbaar zijn in overeenstemming met de plaatselijke richtlijnen voor standaard immunisatiepraktijken. De toediening van experimentele producten moet worden uitgevoerd door een bevoegd, op goede klinische praktijk (Good Clinical Practice, GCP) getraind lid van het onderzoeksteam dat ervaring heeft met vaccins (bijv. arts, verpleegkundige, arts-assistent, apotheker of medisch assistent) voor zover toegestaan door lokale, staats- en institutionele richtlijnen. Details over toediening van het onderzoeksproduct zullen worden geregistreerd op het casusformulier (CRF).

Raadpleeg de patienten informatie en de Reference Safety Information (RSI) in
de Investigator's Brochure voor een volledig overzicht van de risico's van
deelname.