PRIMAIRE DOELSTELLING: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling met MOR202 bij onderzoeksdeelnemers met aMN BELANGRIJKSTE SECUNDAIRE DOELSTELLING: Het beoordelen van de werking van MOR202 op anti-PLA2R-antilichamen in…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
PRIMAIR EINDPUNT:
Incidentie en ernst van bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling (TEAE,
treatment-emergent adverse events).
Secundaire uitkomstmaten
BELANGRIJKSTE SECUNDAIRE EINDPUNT:
Beste immunologische respons: percentage van sICR, ICR en IPR op basis van
vermindering van anti-PLA2R-antilichaamtiter in het serum.
SECUNDAIRE EINDPUNTEN:
1. Aantal en antilichaamtiters van onderzoeksdeelnemers die positief zijn
getest op anti-MOR202-antilichamen.
2. Concentraties MOR202 in het serum na meerdere intraveneuze toedieningen.
3. De incidentie en ernst van bijwerkingen (ADR, adverse drug reactions) in de
vervolgfase.
Achtergrond van het onderzoek
De belangrijkste onderbouwing van de behandeling is de vermindering van
anti-PLA2R-autoantilichamen specifiek voor membraneuze nefropathie (MN) door
middel van met MOR202 gemedieerde gerichte depletie van
autoantilichaamproducerende plasmacellen.
Autoantilichamen die zich binden aan het PLA2R-antigeen zijn zeer specifiek
voor primaire MN. Ze zijn aanwezig bij ongeveer 70% van de patiënten die met
deze aandoening zijn gediagnosticeerd.
Het is klinisch waargenomen dat anti-PLA2R-antilichaamtiters nauw correleren
met ziekteactiviteit. Samen met het feit dat de ziektedefiniërende glomerulaire
basale veranderingen zowel PLA2R-eiwitten als afzettingen van
antilichaamcomplex bevatten, wordt indirect bewijs geleverd dat
anti-PLA2R-antilichamen inderdaad een oorzakelijke rol spelen bij MN.
Patiënten met de diagnose MN en proteïnurie > 3,5 g per dag ontvangen in eerste
instantie ondersteunende therapie met een combinatie van
angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI) of angiotensine-receptorblokkers
(ARB), statines en diuretica volgens de huidige klinische standaard. Indien er
binnen enkele maanden geen respons optreedt, bestaande uit een significante
afname van proteïnurie, wordt escalatie naar immunosuppressieve therapie (IST)
geïndiceerd met gebruik van cyclofosfamide, CNI's of MMF, ook al is geen van
deze geneesmiddelen goedgekeurd voor gebruik bij MN. Recentelijk
geïntroduceerde behandeling met off-label gebruik met anti-CD20 therapeutisch
antilichaam rituximab (RTX) maakt een meer gerichte IST-aanpak mogelijk door
depletie van B-celpopulaties die betrokken zijn bij de aanmaak van
autoantilichamen. Maar bij MN-patiënten met hoge anti-PLA2R-antilichaamtiters
lijken de responspercentages met RTX laag te zijn. Mogelijk is een reden dat
een aanzienlijke hoeveelheid anti-PLA2R-antilichamen wordt geproduceerd door
een verzameling volwassen, langlevende plasmacellen met een CD20-negatief maar
een CD38-positief immunofenotype, wat de werkzaamheid van een therapeutische
anti-CD20-aanpak mogelijk beperkt.
Daarom kan een anti-CD38-gerichte specifieke aanpak tot plasmaceldepletie met
het monoklonale antilichaam MOR202 een haalbare therapeutische optie zijn, die
patiënten behoedt voor de significante toxiciteit van breder werkende
immuunonderdrukkende middelen, mogelijk effectief bij patiënten die beperkt
profiteren van anti-CD20-gerichte therapie.
Doel van het onderzoek
PRIMAIRE DOELSTELLING:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling met MOR202
bij onderzoeksdeelnemers met aMN
BELANGRIJKSTE SECUNDAIRE DOELSTELLING:
Het beoordelen van de werking van MOR202 op anti-PLA2R-antilichamen in serum
bij onderzoeksdeelnemers met aMN
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
1. Het beoordelen van de immunogeniciteit van MOR202 (vorming van
anti-MOR202-antilichamen)
2. Het beoordelen van het farmacokinetische profiel (PK-profiel) van MOR202
3. Het beoordelen van de veiligheid in proefpersonen met aMN na MOR202
behandeling en gedurende de vervolgfase
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:
* Het beoordelen van de klinische werkzaamheid van MOR202
* Het beoordelen van het effect van MOR202 op de QoL (kwaliteit van leven)
* Het beoordelen van de kinetiek van anti-PLA2R-antilichaamtiters
* Mogelijk worden aanvullende onderzoeksanalyses uitgevoerd om verdere
potentiële biomarkers te karakteriseren bij behandeling met MOR202
Onderzoeksopzet
Een fase Ib/IIa, open-label, multicenter klinisch onderzoek met twee cohorten
om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van MOR202 bij aMN
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zullen in 6 behandelingscycli van elk 28 dagen middels intraveneuze infuustoediening 9 doses MOR202 worden toegediend van 16 mg/kg. Dosering vindt eenmaal per week (QW) plaats in C1 en eenmaal per 4 weken (Q4W) in C2-6
Inschatting van belasting en risico
MOR202 kan bijwerkingen/ongewenste effecten veroorzaken.
Deze bijwerkingen komen zeer vaak voor (bij 1 op de 10 mensen of meer):
- leukopenie (afname van de witte bloedcellen);
- lymfopenie (afname van bepaalde witte bloedcellen met een belangrijke functie
in het immuunsysteem);
- neutropenie (afname van bepaalde typen witte bloedcellen);
- trombocytopenie (afname van de bloedplaatjes waardoor de kans op bloedingen
en blauwe plekken toeneemt);
- anemie (afname van rode bloedcellen die een bleke huid, zich zwak voelen en
kortademigheid kan veroorzaken);
- vermoeidheid;
- reactie die in verband staat met het infuus* (kan optreden tijdens of na de
infuustoediening van het onderzoeksmiddel. Deze reactie kan bestaan uit koorts,
koude rillingen, uitslag, lage bloeddruk, moeite met slikken of ademhalen,
opgeblazen gezicht, lippen, mond of keel); ontsteking van de luchtwegen; -
diarree.
Deze bijwerkingen komen minder vaak voor:
- misselijkheid (last hebben van de maag);
- hypokalemie (laag kaliumgehalte in het bloed);
- infectie van de bovenste luchtwegen (infectie van de bovenste luchtwegen,
namelijk neus, bijholtes, keel, luchtpijp en strottenhoofd);
- verhoogd gehalte C-reactieve proteïne (toename van een eiwit dat vooral wordt
gebruikt als een marker voor ontsteking);
- obstipatie;
- longinfectie/pneumonie (longontsteking);
- hoesten;
- nasofaryngitis (infectie van de slijmvlieslaag van neus en keel);
- urineweginfectie;
- orale herpes (koortslip);
- pyrexie (koorts);
- hypofosfatemie (daling van het fosfaatgehalte in het bloed).
MOR202 is een onderzoeksmiddel dat in het onderzoek wordt getest; daarom zijn
op dit moment niet alle mogelijke bijwerkingen bekend die kunnen ontstaan als
gevolg van het gebruik van dit middel. Tot nu toe zijn ongeveer 90 patiënten
behandeld met MOR202, maar dit waren geen patiënten met membraneuze
nefropathie.
Mogelijke risico's van een percutane nierbiopsie omvatten:
- Bloeding (bloed in de urine); dit stopt meestal binnen enkele dagen. Een
bloeding die zodanig ernstig is dat een bloedtransfusie nodig is, treedt op bij
een zeer klein percentage mensen die een nierbiopsie ondergaan. Zelden is een
chirurgische ingreep nodig om de bloeding te stoppen.
- Pijn op de biopsieplaats komt vaak voor na een nierbiopsie, maar dit duurt
meestal maar een paar uur.
- Arterioveneuze fistel (een abnormale verbinding tussen de twee bloedvaten);
treedt op als de biopsienaald per ongeluk de wanden van een nabijgelegen
arterie en ader beschadigt. Dit type fistel veroorzaakt meestal geen problemen
en gaat vanzelf dicht.
- Vorming van een hematoom (een bloedophoping rond de nier) die ook ontstoken
kan raken; komt zelden voor en wordt behandeld met antibiotica en operatieve
drainage.
- Hoge bloeddruk die verband houdt met een groot hematoom; zeldzaam risico.
Publiek
Semmelweisstrasse 7
Planegg D-82152
DE
Wetenschappelijk
Semmelweisstrasse 7
Planegg D-82152
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. *18 tot *80 jaar (op datum van ondertekening toestemmingsformulier)
2. Verhouding eiwit - creatinine in de urine (UPCR) * 3,0000 g/g OF proteinuria
* 3.500 g/24 h van 24-hr urine tijdens keuring
3. Actieve en anti-PLA2R-antilichaampositieve MN die naar het oordeel van de
onderzoeker IST vereist en waarvoor een diagnostisch biopt beschikbaar is; een
opgeslagen biopt verkregen binnen 5 jaar voorafgaand aan de keuring is
aanvaardbaar.
4. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) * 50 ml/min/1,73m² of > 30
en < 50 ml/min/1,73m², en IFTA-score (interstitiële fibrose en tubulaire
atrofie) lager dan 25% bij een nierbiopt dat binnen 6 maanden voorafgaand aan
het begin van de keuring is verkregen. Als een onderzoeksdeelnemer binnen het
laatste bereik valt zonder dat een geschikt biopt beschikbaar is, moet ten
behoeve van IFTA-onderzoek bij de keuring een biopt worden afgenomen.
5. Niet in spontane remissie, ondanks een goede behandeling met ACEIs, ARB
(voldoende dosis en behandelingsduur) volgens de klinische praktijk
en richtlijnen. Als de PI vaststelt dat een proefpersoon intolerant is voor een
ACEI of ARB, moet de reden worden gedocumenteerd en moet goedkeuring worden
verkregen uit de Medische Monitor voorafgaand aan inschrijving.
6. Systolische bloeddruk * 150 mmHg en diastolische bloeddruk * 100 mmHg na een
periode van 5 minuten rust, gemeten bij de keuring.
7. De onderzoeksdeelnemer is binnen de laatste vijf jaar voorafgaand aan het
ondertekenen van het toestemmingsformulier tegen pneumokokken ingeënt (om aan
dit criterium te voldoen mag de onderzoeksdeelnemer tijdens de keuring worden
ingeënt; de periode tot de eerste dosis MOR202 moet minimaal 14 dagen zijn (1)).
8. Cohort 1 omvat nieuwe of recidiverende proefpersonen:
serum-anti-PLA2R-antilichamen *50,0 RU / ml bepaald door Euroimmun ELISA op
centrale laboratorium.
9. Cohort 2 omvat therapie-refractaire patiënten:
a. proefpersoon bereikte geen immunologische remissie na eerdere IST ('s) zoals
gedocumenteerd door de onderzoeker EN
b. proefpersoon is zonder veelbelovende standaard therapeutische opties zoals
gedocumenteerd door de onderzoeker (d.w.z. de onderzoeker verwacht werkzaamheid
of veiligheidsproblemen met de resterende IST-opties EN
c. serum anti-PLA2R-antilichamen *20RU / ml gemeten bij screening door de
Euroimmun ELISA in centraal laboratorium
10. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, die aan een van de volgende
criteria voldoen:
a. postmenopauzaal: 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe met een passend
klinisch profiel (bijv. passende leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische
symptomen)
b. chirurgisch gesteriliseerd: tubaligatie ten minste 6 weken vóór het begin
van de onderzoeks-behandeling, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie
c. genetisch steriel: bijv. syndroom van Turner, agenesie van de uterus.
11. Seksueel actieve vrouwen die in staat zijn kinderen te krijgen moeten tot 3
maanden na de laatste dosis MOR202 een van de volgende anticonceptiemethoden
gebruiken:
a. Eén anticonceptiemethode met een faalpercentage < 1% bij normaal gebruik
(d.w.z. naar verwachting minder dan 1 zwangerschap per 100 vrouwen), waaronder
chirurgische sterilisatie voor vrouwen, sterilisatie-implantaat voor vrouwen,
chirurgische sterilisatie voor mannen, koperspiraal, spiraal met progestageen
of een implanteerbaar staafje
b. Een hormonale anticonceptiemethode (d.w.z. injectie, oraal anticonceptivum,
anticonceptie¬pleister, vaginale anticonceptiering, met een faalpercentage * 9%
bij normaal gebruik) plus een barrière-methode (d.w.z. pessarium met zaaddodend
middel, spons met zaaddodend middel, cervixkapje met zaaddodend middel,
mannencondoom, vrouwencondoom, alleen zaaddodend middel).
NB: In Frankrijk zullen alleen patiënten in cohort 2 worden opgenomen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Hemoglobine < 80 g/l
2. Trombocytopenie: bloedplaatjes < 100,0 x 109/l
3. Neutropenie: neutrofielen < 1,5 x 109/l
4. Leukopenie: leukocyten < 3,0 x 109/l
5. Hypogammaglobulinemie: immunoglobulinen in het serum * 4,0 g/l
6. B-cellen < 5 x 106/L
7. Secundaire oorzaak van MN (bijv. SLE, geneesmiddelen, maligniteiten) zoals
vastgesteld door de onderzoeker
8. Gelijktijdige nierziekte anders dan MN (zoals diabetische nierziekte, lupus
nefritis, IgA-nefropathie)
9. Diabetes mellitus type 1
10. Diabetes mellitus type 2: Onderzoeksdeelnemers met diabetes mellitus type 2
mogen alleen deelnemen aan het klinisch onderzoek indien er in de 6 maanden
voorafgaand aan de keuring een nierbiopsie is uitgevoerd waaruit membraneuze
nefropathie blijkt zonder histologische aanwijzingen voor diabetische
nefropathie en indien hun ziekte onder controle is, zoals
o Hba1c < 8,0% of 64 mmol/mol,
o geen bekende diabetische retinopathie
o geen bekende perifere neuropathie
11. Eerdere behandeling met een anti-CD38-antilichaam
12. De proefpersoon kreeg een behandeling met:
a. mycofenolaatmofetil (MMF) of hoge doses corticosteroïden (> 20 mg prednison
/ dag), binnen 30 dagen voorafgaand aan screening OF
b. alkyleringsmiddelen (bijv. cyclofosfamide [CYC]) of CNI's (bijv. tacrolimus,
cyclosporine A [CSA]) binnen 90 dagen OF
c. biologische geneesmiddelen inclusief RTX binnen 180 dagen
d. elke andere orale / parenterale IST binnen 180 dagen.
13. Significante ongecontroleerde hart- en vaatziekte of hartinsufficiëntie
(klasse IV volgens de New York Heart Association [NYHA]), naar het oordeel van
de onderzoeker
14. Klinisch relevante bevindingen op een 12-afleidingen-ECG zoals vastgesteld
door de onderzoeker bij de keuring
15. Voorgeschiedenis van significante cerebrovasculaire ziekte of sensorische
of motorische neuropathie van toxiciteitsgraad * 3
16. Totaal bilirubine, aspartaataminotransferase en alanine-aminotransferase >
1,5 x de bovengrens van normaal (ULN), alkalische fosfatase > 2,0 x ULN
17. Behandeling met onderzoeksmiddelen binnen vijf terminale halfwaardetijden
(indien bekend) of in de 30 dagen vóór baseline (al naar gelang wat langer is).
18. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor MOR202 en de hulpstoffen daarin
(L-histidine, sucrose, polysorbaat 20)
19. Serologische of virologische markers die positief zijn voor HIV, hepatitis
C (proefpersonen met een positief anti-hepatitis C-virus [anti-HCV] antilichaam
maar een negatieve HCV RNA-polymerasekettingreactie [PCR] kan zich inschrijven)
of actieve of latente hepatitis B (proefpersonen met een positief hepatitis
B-oppervlakteantigeen [HBsAg] zijn uitgesloten,proefpersonen met geïsoleerd
positief hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] maar niet-detecteerbaar
hepatitis B-virus (HBV) -DNA door PCR kunnen wel ingeschreven zijn).
20. Voor eventuele andere reeds bestaande geclassificeerde symptomen en
stoornissen of voor eventuele residuele toxiciteit van eerdere behandelingen *
graad 3 (NCI-CTCAE, zie 3.2) geldt dat deze onderzoeksdeelnemers in het
onderzoek mogen worden opgenomen na bevestiging door de medische afdeling van
de opdrachtgever
21. Zwangerschap of borstvoeding geven
22. Elke actieve infectie (viraal, schimmel, bacterieel) die systemische
behandeling vereist.
23. Elke maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met de
uitzondering van adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix, uteri,
basaal- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-000780-24-NL |
| CCMO | NL70007.091.19 |