De effecten van milde verlaging van zuurstof tijdens lichamelijke inspanning op de glucosehuishouding en stofwisseling in mannen met overgewicht en obesitas

De huidige obesitas epidemie vraagt om nieuwe therapeutische toepassingen om
obesitas en comorbiditeiten te voorkomen en behandelen. Belangrijke
comorbiditeiten zijn o.a. de ontwikkeling van insuline-resistentie en
cardiovasculaire aandoeningen. Recent onderzoek laat zien dat het
zuurstofgehalte in weefsel een belangrijke rol lijkt te spelen in
cardiometabole gezondheid. Mensen die op hoge hoogte leven (hypobare hypoxie)
zijn minder vatbaar om type 2 diabetes mellitus te ontwikkelen vergeleken bij
mensen die op zeeniveau leven (normobare normoxie). Verder is er bewijs dat
blootstelling aan normobare hypoxie de glucosehuishouding en
insulinegevoeligheid zou kunnen verbeteren in zowel proefdieren alsook mensen.
Lichamelijke inspanning is een belangrijke determinant voor
insulinegevoeligheid en glucosehuishouding. Het is wel bekend dat het
uitoefenen van lichamelijke inspanning de glucoseopname verbeterd op de korte
termijn, en glycemische controle op de lange termijn. Recent onderzoek wijst
uit dat een het uitoefenen van lichamelijke inspanning onder hypoxische
condities (inhalatie van lucht met minder zuurstof) kan leiden tot een grotere
verbetering in plasma glucosespiegels en insulinegevoeligheid vergeleken met
het uitvoeren van lichamelijke inspanning onder normoxie (21% zuurstof).
Echter, de effecten van herhaalde inspanning onder mild hypoxische condities op
plasma glucosespiegels gedurende de dag (24-uurs glucoseprofielen gemeten dmv
continue glucose monitoring) zijn onbekend.

In de huidige gerandomiseerde, placebogecontroleerde, enkelblinde, cross-over
studie, zullen we de effecten van inspanning onder mild hypoxische condities
(FiO2, 15%) gedurende 4 opeenvolgende dagen onderzoeken (2 x 30-min
fietssessies met een intensiteit van 50% WMAX) op postprandiaal
substraatmetabolisme en 24-uurs glucosespiegel bij mensen met overgewicht /
obesitas met een verstoorde glucosetolerantie.
We veronderstellen dat 4 achtereenvolgende dagen blootstelling aan milde
hypoxie tijdens het uitvoeren van lichamelijke inspanning de glucosehomeostase
verbetert bij mensen met overgewicht en obesitas gekenmerkt door een verstoorde
glucosehomeostase. Het doel van de voorliggende studie is om het effect van
lichamelijke inspanning onder normobare milde hypoxie (FiO2 15%) in
vergelijking met normoxische (FiO2 21%) omstandigheden gedurende 4
achtereenvolgende dagen (2 x 30 min per dag) op gemiddelde 24-uurs
glucosespiegels in mensen met overgewicht en obesitas met een gestoorde
glucosetolerantie te onderzoeken.

In de huidige gerandomiseerde, enkelblinde, placebo-gecontroleerde cross-over
studie, zullen proefpersonen worden blootgesteld aan normobarische 1) milde
hypoxie (FiO2 15%) en 2) normoxie (FiO2 21%) tijdens inspanning (2 x 30min /
dag met behulp van een fietsergometer) van dezelfde relatieve
trainingsintensiteit (gelijk aan 50% WMAX onder normoxische omstandigheden)
gedurende 4 opeenvolgende dagen. Onderwerpen worden willekeurig toegewezen aan
elke voorwaarde (door de computer gegenereerd randomisatieplan, blokgrootte, n
= 4), gescheiden door een wash-outperiode (3-6 weken). Om dit te bereiken,
zullen proefpersonen lichamelijke inspanning verrichten in een zuurstofkamer
waarin de zuurstofconcentratie van de omgevingslucht, en als zodanig FiO2,
nauwgezet kan worden ingesteld en gecontroleerd. Proefpersonen zullen twee keer
per dag gedurende 30 minuten op 50% WMAX fietsen, bepaald door een maximale
inspanningstest. Omdat we verwachten dat proefpersonen 5 tot 10 minuten nodig
hebben om klaar te zijn om de 30 minuten durende inspanningssessie te starten,
en rekening te houden met een ' cooling down' periode van 5 minuten voordat we
de hypoxische kamer weer verlaten, zullen proefpersonen 45 minuten in de kamer
zijn gedurende elke inspanningssessie.
Na het geschiktheidsonderzoek worden de proefpersonen gevraagd om de
universiteit te bezoeken gedurende twee perioden van vijf opeenvolgende dagen,
elk met een 'wash-out' periode van 3-6 weken (voor details over de procedures,
zie 'Methoden *' Studieprocedures '). Tijdens de eerste 4 dagen
(tijdsinvestering: 4,5 uur / dag) ondergaan de proefpersonen het
trainingsschema, zoals hierboven beschreven.
- Op dag 1, op de eerste ochtend van elk regime, zal een glucosesensor (Enlite
Glucose Sensor MiniMed; Medtronic) worden geplaatst. De sensor zal subcutaan
worden ingebracht, op 5 cm van de navel, aan de rechterkant van de buik en zal
worden verbonden met een continue glucosemonitor (iPro2 Professional CGM
MiniMed; Medtronic, Northridge, CA, VS). De sensor blijft tijdens het onderzoek
zitten (dag 1-5). Bovendien wordt op hetzelfde moment een fysieke
activiteitsmonitor (ActivPAL3-micromonitor) aangebracht met behulp van een
waterafstotende pleister (Tegaderm +Pad) om fysieke activiteit van deelnemers
te controleren. Aan het einde van dag 5 worden de glucosesensor en de monitor
voor fysieke activiteit worden verwijderd.
- Op de dagen 1-5 (tijdinvestering: 4,5 uur) zullen nuchtere bloedmonsters
worden verzameld om de plasmametabolieten en inflammatie markers te bepalen, en
zullen de bloeddruk en het lichaamsgewicht worden gecontroleerd.
- Op dag 5 (tijdsinvestering: 8 uur) zal een maaltijdtest worden uitgevoerd om
de nuchtere en postprandiale metabolietconcentraties en substraatoxidatie te
bepalen (met behulp van indirecte calorimetrie). Bovendien zal de HOMA-IR index
worden bepaald om de insulineresistentie te schatten, met behulp van nuchtere
plasmaglucose en insulinewaarden gemeten op de dag na voltooiing van het
4-daagse regime. Verder zal er gedurende de ochtend een (nuchter) spierbiopt
worden afgenomen van het skeletspierweefsel (m. vastus lateralis).
Na de initiële screening, de meting van het rustmetabolisme (BMR meting) en de
maximale inspanningstest (om de maximale werklast, WMAX te bepalen), moeten
proefpersonen ongeveer 52 uur investeren.

Proefpersonen zullen worden blootgesteld aan: - 4 opeenvolgende dagen van blootstelling aan milde hypoxie tijdens het uitoefenen van lichamelijke inspanning (fietsen met intensiteit van 50% WMAX) gedurende 2 x 30 minuten per dag. - 4 opeenvolgende dagen van normoxische blootstelling tijdens het uitoefenen van lichamelijke inspanning (50% WMAX) gedurende 2 x 30 minuten per dag. Tijdens beide regimes zal dag 5 bestaan >>uit een maaltijdtest, die onder normoxische omstandigheden zal worden uitgevoerd.

Een mogelijke belasting voor de proefpersonen zou de tijdsinvestering kunnen
omvatten. Proefpersonen moeten ongeveer 57 uur investeren om de studie te
voltooien (inclusief geschiktheidsonderzoek, meting van het rustmetabolisme
(BMR) en de maximale inspanningstest).
De volgende risico's kunnen worden geassocieerd met deelname aan het onderzoek:
- Voor nauwkeurige metingen met de 24-uurs glucosemonitoringsmethode zijn vier
kalibraties per dag essentieel. Kalibraties worden uitgevoerd met behulp van
een vingerprik door gebruik te maken van een capillair bloedglucosemeter.
Deelnemers kunnen lokale gevoeligheid in de vingers ervaren.
- Tijdens verschillende bezoeken zullen bloedmonsters worden verzameld via een
canule. Soms kan een lokaal hematoom of blauwe plek optreden. Sommige
deelnemers rapporten pijn tijdens het inbrengen van een canule.
- Door de lokale verdoving zijn is het biopt van het skeletspierweefsel zo goed
als pijnloos. Proefpersonen kunnen zich lichtelijk discomfortable voelen
tijdens het spierbiopt (door de druk tijdens het inbrengen van de naald). Soms
komt het voor dat er ongevoeligheid of juist overgevoeligheid optreedt van de
huid rondom de plek aar het biopt is afgenomen. Dit kan een aantal
weken/maanden duren. Daarnaast kan de bioptafname een lokaal hematoom of blauwe
plek veroorzaken. Om het risico op een hematoom te verkleinen, zal de plek waar
het spierbiopt is afgenomen worden ingetapet met een elastiek compressie
bandage. De plek waar een kleine incisie is gemaakt kan een klein litteken (5
mm) achterlaten, door gebruik te maken van steriele steristrips en waterdichte
pleisters zal ook dit worden geminimaliseerd.
- Blootstelling aan 15% O2 (~ 2800 m) in plaats van een lagere pO2 wordt
toegepast om bijwerkingen te voorkomen of tenminste te minimaliseren. Acute
hoogteziekten (bijvoorbeeld hoofdpijn en misselijkheid) kunnen voorkomen boven
~ 2500 m, hoewel de meeste mensen op deze hoogte geen symptomen ervaren. Om
ervoor te zorgen dat blootstelling aan milde hypoxie geen nadelige effecten
veroorzaakt, wordt de zuurstofsaturatie (SpO2,%) continu gecontroleerd tijdens
de trainingssessies door middel van vingerpulsoximetrie, en wordt de bloeddruk
elke dag gecontroleerd (automatische opblaasmanchet; Omron Healthcare, Hamburg,
Duitsland).
- Het uitvoeren lichamelijke inspanning met een intensiteit van 50% Wmax onder
normoxische omstandigheden verlaagt de systemische zuurstofsaturatie in
vergelijking met de rustomstandigheden. Onder hypoxische omstandigheden (FiO2
15%) zal de zuurstofsaturatie verder afnemen. Het uitvoeren van lichamelijke
inspanning bij 50% Wmax onder de milde hypoxische omstandigheden zal naar
verwachting zuurstofsaturatie tot ongeveer 90% O2 verminderen. Om ervoor te
zorgen dat blootstelling aan milde hypoxie tijdens lichamelijke inspanning geen
nadelige effecten veroorzaakt (hoofdpijn, misselijkheid), zullen we de
zuurstofsaturatie continu controleren door middel van vingerpulsoximetrie
tijdens trainingsprestaties. Hoewel dit niet wordt verwacht, zullen we de
proefpersonen vragen om te stoppen met het verrichten van inspanning om te
voorkomen dat de zuurstofsaturatie beneden de 80% zakt om de veiligheid te
garanderen. Dit is gebaseerd op richtlijnen die zijn ontwikkeld door American
Thoracic Society / American College of Chest Physicians voor cardiopulmonale
inspanningstesten.
- Er zijn geen risico's bekend met betrekking tot de orale glucosetolerantie
test (OGTT), mixed-meal challenge en indirecte calorimetrie. Deze methoden
worden routinematig toegepast in klinische onderzoeken en SOP's zijn ontwikkeld
binnen onze onderzoeksfaciliteit (MRUM).
- Dieetproducten om proefpersonen te voorzien van gestandaardiseerd ontbijt,
lunch en diner zijn vrij verkrijgbaar voor klanten. Daarom zullen deze
voedingsproducten geen risico's voor de deelnemers opleveren.