Een fase I onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, opname en uitscheiding van GS-4224, een experimenteel middel in de behandeling van chronische hepatitis B, als het wordt gegeven samen met andere middelen die invloed kunnen hebben op de afbraak van GS-4224.

GS-4224 is een experimenteel middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van chronische hepatitis B. Hepatitis B is een virus infectie van
de lever, die onder andere kan leiden tot cirrose en leverkanker. Na een
infectie met het hepatitis B virus is de reactie van het immuunsysteem niet bij
alle patiënten sterk genoeg om het virus volledig uit het lichaam te
verwijderen. Tussen 5% en 10% van de volwassenen en tot 90% van de kinderen met
een hepatitis B virus infectie ontwikkelen hierdoor CHB. CHB kan leiden tot
leverziekten waaronder cirrose en leverkanker. GS­4224 reageert met een eiwit
op het celoppervlak(programmed cell death-ligand 1 or PD-L1) dat de activiteit
van een bepaald soort afweercellen (cytotoxische T-cellen) in het lichaam
verlaagd. Door dit eiwit te blokkeren neemt de activiteit van deze specifieke
afweercellen in het lichaam toe waardoor het lichaam een infectie met het
hepatitis B virus beter kan bestrijden en de kans dat de infectie met het
hepatitis B virus volledig verdwijnt groter wordt, zelfs bij een chronische
infectie.

Groep 1:
Voriconazol is een medicijn voor de behandeling van schimmelinfecties. In dit
onderzoek wordt het gebruikt omdat het de activiteit van CYP3A4, een enzym dat
helpt bij het afbreken van chemische stoffen in het lichaam, verlaagt.
Itraconazol is ook een medicijn voor de behandeling van schimmelinfecties. In
dit onderzoek wordt het gebruikt omdat het de activiteit van CYP3A4 en P-gp,
enzymen die van stoffen als GS-4224 de afbraak versnellen of de opname in de
darmen verminderd.
Groep 2:
Rifampicine is een medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van
bacteriële infecties zoals tuberculose. In dit onderzoek wordt het gebruikt
omdat het de activiteit van de volgende eiwitten sterk verhoogt:
• CYP3A4: een enzym dat helpt om chemische stoffen in het lichaam af te breken.
• P-gp: een eiwit dat dat schadelijke stoffen uit de cel pompt
• BCRP: transporteert chemicaliën vanuit de cel naar buiten
Groep 3:
Rifabutine is een antibiotica dat wordt gebruikt bij de behandeling van
bacteriële infecties zoals tuberculose. In dit onderzoek wordt het gebruikt
omdat het de activiteit van de volgende eiwitten verhoogt:
• CYP3A4: een enzym dat helpt om chemische stoffen in het lichaam af te breken.
• P-gp: een eiwit dat dat schadelijke stoffen uit de cel pompt
• BCRP: transporteert chemicaliën vanuit de cel naar buiten
Groep 4:
Midazolam is een medicijn voor de behandeling van slaapstoornissen en wordt ook
gebruikt bij anesthesie. In dit onderzoek wordt het gebruikt als een model voor
het meten van de activiteit van CYP3A4, een enzym dat helpt bij het afbreken
van chemische stoffen in het lichaam. Eerst zullen we bepalen hoe snel het
lichaam midazolam afbreek. Daarna meten we of GS-4224 een invloed heeft op dit
afbraak proces.
Groep 5:
GS-9688 is een andere nieuw onderzoeksmiddel dat in de toekomst misschien
gebruikt kan worden voor de behandeling van CHB. GS-9688 kan binden aan een cel
receptor (TLR8) die een belangrijke rol speelt in het afweersysteem. Door te
binden aan deze receptor kan GS-9688 de productie stimuleren van eiwitten die
de communicatie tussen immuun cellen kan beïnvloeden (interleukines). Dit kan
zorgen voor de activatie van afweer cellen (natural killer cellen) die dan het
virus aan kunnen vallen.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre GS-4224 in
het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden. Dit onderzoeken we als het middel
alleen wordt gegeven en samen met middelen die de werking van een bepaalde
groep enzymen (CYP3A4, P­gp en BCRP) beïnvloeden. In Groep 1 zijn deze middelen
voriconazol en itraconazol. GS-4224 is al eerder aan gezonde mensen toegediend,
maar is momenteel niet goedgekeurd door gezondheidsinstanties voor de
behandeling van ziekten. Voriconazol en itraconazol zijn geen nieuwe middelen;
ze zijn al beschikbaar op de markt in diverse doseringen en toedieningsvormen.

Ook zal worden onderzocht hoe veilig het experimentele middel GS-4224 (alleen
en in combinatie met voriconazol en met itraconazol) is en hoe goed het wordt
verdragen als het aan gezonde vrijwilligers wordt toegediend.

Ook zal worden onderzocht hoe veilig het experimentele middel GS-4224 (alleen
en in combinatie met rifampicine) is en hoe goed het wordt verdragen als het
aan gezonde vrijwilligers wordt toegediend.

Ook zal worden onderzocht hoe veilig het experimentele middel GS-4224 (alleen
en in combinatie met rifabutine) is en hoe goed het wordt verdragen als het aan
gezonde vrijwilligers wordt toegediend.

Ook zal worden onderzocht hoe veilig het experimentele middel GS-4224 (alleen
en in combinatie met midazolam) is en hoe goed het wordt verdragen als het aan
gezonde vrijwilligers wordt toegediend.

Ook zal worden onderzocht hoe veilig het experimentele middel GS-4224 (alleen
en in combinatie met GS-9688) is en hoe goed het wordt verdragen als het aan
gezonde vrijwilligers wordt toegediend. Ook kijken we of toediening van deze
onderzoeksmiddelen een effect heeft op verschillende (immunologische)
processen.

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in ongeveer 94 gezonde mannelijke en
niet-zwangere vrouwelijke vrijwilligers, die geen borstvoeding geven. Het
onderzoek bestaat uit maximaal 5 delen, Groep 1 tot en met Groep 5. Of alle 5
groepen uitgevoerd zullen worden hangt af van de resultaten van de vorige
groepen.

Groep 1 van het onderzoek bestaat uit twee deelgroepen van elk 9 vrijwilligers.
Groep 2 van het onderzoek bestaat uit 18 vrijwilligers.
Groep 3 van het onderzoek bestaat uit 18 vrijwilligers.
Groep 4 van het onderzoek bestaat uit twee subgroepen van in totaal 15
vrijwilligers.
Groep 5 van het onderzoek bestaat uit 4 deelgroepen met elk in totaal 25
vrijwilligers.

Groep 1:
Men krijgt GS-4224, voriconazol en itraconazol als tabletten en capsules via de
mond met 240 milliliter (mL) water.
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men gedurende 24 dagen
(23 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.
Groep 2:
Men krijgt GS-4224 en rifampicine als tabletten en capsules via de mond met 240
milliliter (mL) water.
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men gedurende 18 dagen
(17 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.
Groep 3:
Men krijgt GS-4224 en rifabutine als tabletten en capsules via de mond met 240
milliliter (mL) water.
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men gedurende 18 dagen
(17 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.
Groep 4:
Men krijgt GS-4224 en midazolam als tabletten en capsules via de mond met 240
milliliter (mL) water.
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men gedurende 13 dagen
(12 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.
Groep 5:
Men krijgt GS-4224 en GS-9688 als tabletten en capsules via de mond met 240
milliliter (mL) water.
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men gedurende 17 dagen
(16 nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.

Zie protocol en ICF's.

Bloedafnames en/of het inbrengen van een verblijfscanule kunnen pijn doen of
een bloeduitstorting geven. Het kan ook leiden tot duizeligheid, flauwvallen en
in heel zeldzame gevallen tot infectie van de prikplek.

Deze studie bevat periodes van vasten. Vasten kan leiden tot duizeligheid,
hoofdpijn, maagklachten en/of flauwvallen.

Alles bij elkaar wordt er niet meer dan 500 mL bloed afgenomen.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op de armen, borst en benen geplaatst.

Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie veroorzaken.