Lymfadenectomie op maat met behulp van schildwachtklierprocedure bij patiënten met een hoog-risico (sub)mucosaal adenocarcinoom van de slokdarm: SNAP-III studie

De incidentie van adenocarcinomen van de slokdarm neemt toe in de Westerse
wereld. Slokdarmadenocarcinoom ontwikkelt zich vanuit Barrett epitheel van de
slokdarm door een geleidelijke transitie van het normale plaveiselcelepitheel,
naar intestinale metaplasie, vervolgens laag- en hooggradige dysplasie tot
uiteindelijk invasieve kanker. Om deze reden ondergaan patiënten met een
Barrett slokdarm regelmatig een gastroscopie (endoscopische surveillance).
Surveillance met biopsie protocollen en additionele ontwikkelingen van nieuwe
endoscopen hebben geleid tot een verhoogde detectie van slokdarmadenocarcinoom
in een vroeg stadium.
Bij patiënten met een vroege vorm van slokdarmadenocarcinoom wordt chirurgische
behandeling overwogen op basis van het risico op lymfekliermetastasen. Het
risico op lymfekliermetastasen bij een vroege vorm van slokdarmadenocarcinoom
hangt af van verschillende histopathologische kenmerken, zoals tumor
infiltratie diepte, aanwezigheid van lymfangio-invasie, en tumor differentiatie
graad. Op basis van deze histopathologische kenmerken, zijn vroege
slokdarmadenocarcinomen in te delen in verschillende risicogroepen. Als het om
een laag-risico mucosaal slokdarmadenocarcinoom of laag-risico T1b
slokdarmadenocarinoom gaat (dat wil zeggen oppervlakkige submucosale invasie
<500µm, niet slecht gedifferentieerd, en afwezigheid van lymfangio-invasie),
wordt een endoscopische resectie als een curatieve behandeling beschouwd,
aangezien de kans op lymfogene metastasering zeer klein is (<2%). De lange
termijn uitkomsten voor endoscopische behandelde patiënten met een laag-risico
T1b slokdarmadenocarcinoom zijn uitstekend met gerapporteerde ziektevrije
overleving en totale overleving van respectievelijk 84% en 84% na 5 jaar
follow-up. In het geval van een hoog-risico T1b slokdarmadenocarcinoom (dat wil
zeggen diepe submucosale invasie >500µm, slechte differentiatie en/of
lymfangio-invasie), wordt het risico op lymfekliermetastasen aanzienlijk geacht
en is de standaard behandeling een slokdarmresectie met buismaagreconstructie
indien de klinische conditie van patiënt dit toelaat. Bij patiënten met een
hoog-risico T1b slokdarmadenocarcinoom die chirurgisch behandeld zijn, zijn de
5-jaars ziektevrije overleving en totale overleving respectievelijk 78-89% en
68-70%. De derde risicogroep bestaat uit hoog-risico T1a
slokdarmadenocarcinomen (dat wil zeggen mucosale invasie met slechte
differentiatie en/of aanwezigheid van lymfangio-invasie), waarbij recent is
gebleken dat het risico op lymfekliermetastasen groter is dan aanvankelijk
gedacht. Hoewel er nog geen consensus bestaat over wat voor deze risicogroep de
beste behandeloptie is, worden sommige patiënten met een hoog-risico T1a tumor
verwezen voor chirurgie. Een slokdarmresectie is echter een invasieve operatie
geassocieerd met significante morbiditeit (tot 45%), mortaliteit (2-4%) en
verminderde kwaliteit van leven postoperatief.
Daarom onderzoekt onze studiegroep stapsgewijs een nieuw, minder invasief en
slokdarmbesparend behandelalgoritme voor patiënten met een hoog-risico T1
slokdarmadenocarcinoom, bestaande uit een endoscopische radicale (R0) resectie
van de tumor, in combinatie met een selectieve lymfeklierdissectie door middel
van een schildwachtklierprocedure. Dit nieuwe behandelalgoritme kan van groot
belang zijn voor de behandeling van vroege vormen slokdarmkanker, omdat dit een
patiëntgerichte behandeling is en mogelijk leidt tot minder morbiditeit,
mortaliteit en een verbeterde kwaliteit van leven postoperatief in vergelijking
met de standaardbehandeling door het minder invasieve karakter van de
procedure. Daarnaast blijft het maagdarmkanaal intact.
De schildwachtklierprocedure is een concept wat reeds uitgebreid wordt
toegepast in de behandeling van borstkanker en melanomen. Een schildwachtklier
is de eerste lymfeklier waarop een tumor draineert. Om de schildwachtklieren te
identificeren wordt een radioactieve tracer rondom de tumor of rondom het
resectielitteken van een endoscopische resectie geïnjecteerd. Macrofagen in de
schildwachtklier absorberen de radioactieve deeltjes en middels een
SPECT/CT-scan kan de radioactiviteit in beeld worden gebracht en is detectie
van de schildwachtklieren mogelijk. Deze scan dient als gids voor de chirurg
tijdens de operatie om met de gamma probe schildwachtklieren te identificeren
en te verwijderen.
Histologische evaluatie van de schildwachtklieren laat zien of er sprake is van
tumorcellen. Aangenomen wordt dat de histologische evaluatie van de
schildwachtklier de status van de daaropvolgende lymfeklieren voorspelt. De
uitgebreidheid van de lymfeklierdissectie kan dan worden bepaald op basis van
de status van de schildwachtklieren. In het geval van tumor negatieve
schildwachtklieren dan kan de uitgebreidheid van de lymfeklierdissectie
mogelijk geminimaliseerd worden. Verschillende studies hebben laten zien dat
een schildwachtklierprocedure toepasbaar is bij slokdarmadenocarcinoom en
geassocieerd is met hoge detectie en accuratesse rates (88-100% en 78-100%,
respectievelijk) en een hoge sensitiviteit (78-100%). Voor vroege vormen van
slokdarmkanker (T1) zijn de beste resultaten beschreven. Patiënten met tumoren
in een verder gevorderd stadium zijn geen geschikte kandidaten, omdat de tumor
en eventuele neo-adjuvante therapie de lymfevaten al teveel schade hebben
toegebracht.
De huidige studie is mogelijk de laatste stap voordat het volledige
behandelalgoritme in de klinische praktijk gebruikt kan worden en volgt op
onderzoek dat eerder door ons is uitgevoerd. Preklinische studies laten zien
dat scopische lymfeklierdissectie toepasbaar is in menselijke kadavers en
veilig in een dierproefstudie met varkens. Het concept van een scopische
lymfeklierdissectie is onderzocht in een pilotstudie bij patiënten met een
reeds geplande slokdarmresectie met buismaagreconstructie. Hierbij werd een
mediaan van 30 lymfeklieren verwijderd, wat vergelijkbaar is met het aantal
verwijderde lymfeklieren tijdens de standaardbehandeling. Er werden aan het
eind van de lymfeklierresectie echter wel tekenen van ischemie van de slokdarm
gezien. Dit kan betekenen dat een uitgebreide lymfeklierresectie zonder
daaropvolgende slokdarmresectie bij patiënten niet zo veilig is als
verondersteld op basis van data van onze dierproefstudie. Dit komt mogelijk
door beschadiging van de vasculatuur van de slokdarm. Idealiter wordt een
beperkte lymfeklierresectie uitgevoerd en worden alleen de relevante
lymfeklieren verwijderd om zo de bloedvaten van de slokdarm zo min mogelijk te
beschadigen. Om deze lymfeklieren te identificeren hebben wij het gebruik van
de schildwachtklierprocedure onderzocht.
Een recente studie van onze onderzoeksgroep heeft de toepasbaarheid en
accuraatheid van de schildwachtklierprocedure met behulp van
CT-lymfoscintigrafie gecombineerd met per-operatieve gamma probe onderzocht in
5 patiënten met een hoog-risico T1b slokdarmadenocarcinoom en geplande
slokdarmresectie met buismaagreconstructie. In deze patiënten werd door middel
van endoscopie een radioactieve stof geïnjecteerd in de submucosa rondom het
endoscopische resectielitteken. In alle patiënten konden de schildwachtklieren
geïdentificeerd en verwijderd worden (mediaan van 4 schildwachtklieren).
Echter, bij histologische evaluatie bleek 1 lymfeklier uit het peritumorale
gebied, welke niet geïdentificeerd was als schildwachtklier, tumorcellen te
bevatten. Door de grote hoeveelheid radioactieve tracer op de injectieplek
rondom het resectielitteken, is het lastig om de schildwachtklieren te
identificeren die rondom de tumor liggen; dit wordt ook wel het *shine-through*
effect genoemd. Daarom wordt aanvullend indocyanine groen (ICG) geïnjecteerd
rondom het resectielitteken. ICG is een tricarbocyanine kleurstof, die reeds
wordt toegepast voor onderzoek op het gebeid van de lever, retinale angiografie
en cardiov

Het doel van deze studie is het evalueren van de toepasbaarheid en veiligheid
van een nieuw slokdarmbesparend behandelalgoritme voor patiënten met een
hoog-risico T1a of T1b EAC bestaande uit radicale endoscopische resectie van de
tumor, gevolgd door een schildwachtklierprocedure met selectieve
lymfeklierresectie.

In deze multicenter, prospectieve pilotstudie willen we in totaal 10 patiënten
includeren met een hoog-risico T1a of T1b slokdarmadenocarcinoom.

Patiënten zullen een schildwachtklierprocedure ondergaan. De dag voorafgaand aan de schildwachtklierprocedure zullen patiënten een endoscopie ondergaan voor submucosale injectie van de radioactieve stof (technetium) en indocyanine groen in vier kwadranten rondom het endoscopische resectielitteken. Na injectie van de radioactieve stof en kleurstof zal een lymfoscintigrafie en SPECT/CT vervaardigd worden, welke de locatie van de schildwachtklieren zal laten zien en dus dient als gids voor de chirurg tijdens de schildwachtklierprocedure. Tijdens de operatie zullen de schildwachtklieren gedetecteerd worden met behulp van een laparoscopische gamma probe en een laparoscopische near-infrared camera, gevolgd door een selectieve, schildwachtklier geleide, lymfeklierdissectie zonder aanvullende slokdarmresectie. Na de schildwachtklierprocedure start de follow-up fase gedurende 24 maanden. In het geval van tumor negatieve schildwachtklieren (meest waarschijnlijk het geval), zullen patiënten starten met een strikt endoscopisch surveillance programma met behulp van endoscopie en endoscopische echografie. Om het effect van de schildwachtklierprocedure op de motiliteit van de slokdarm en maag te beoordelen, wordt het functioneren van het maagdarmkanaal vooraf aan en drie maanden na de schildwachtklierprocedure beoordeeld door middel van een manometrie en maagontledigingsonderzoek. Als laatste, zal ook de kwaliteit van leven beoordeeld worden door middel van vragenlijsten.

In eerdere chirurgische onderzoeken, werden lymfekliermetastasen in 40% van de
patiënten met een hoog-risico submucosaal slokdarmadenocarcinoom gerapporteerd.
Deze studies overschatten mogelijk het risico en hebben de slokdarmtumor te
laag gestadieerd. In recentere studies, waarbij patiënten met een hoog-risico
slokdarmadenocarcinoom chirurgisch of endoscopisch werden behandeld, werd een
incidentie van 16% gevonden. Bovendien, het aantal tumor-gerelateerde
sterfgevallen in beide groepen (chirurgische vs. endoscopische behandeling) was
gelijk (12%) en een aantal patiënten ontwikkelde gemetastaseerde ziekte ondanks
invasieve chirurgische behandeling. Recent heeft onze onderzoeksgroep een
cohort van 18 patiënten met een hoog-risico submucosaal slokdarmadenocarcinoom
onderzocht welke endoscopisch behandeld waren en nadien endoscopisch vervolgd
werden. Na een mediane follow-up van 23 maanden, had geen van deze patiënten
lymfekliermetastasen ontwikkeld. Daarom verwachten wij dat het risico op
lymfekliermetastasen lager is dan aanvankelijk gerapporteerd in de chirurgische
studies en dat daarmee een selectieve lymfeklierresectie met behulp van de
schildwachtklierprocedure gerechtvaardigd is.
In patiënten met een hoog-risico mucosal slokdarmadenocarcinoom, heeft een
recente retrospectieve analyse van onze studiegroep laten zien dat het risico
op lymfekliermetastasen vergelijkbaar is met het risico van patiënten met een
hoog-risico submucosaal slokdarmadenocarcinoom. Gedureende een mediane
follow-up van 31 maanden, werden 6 van de 27 patiënten (22%) gediagnosticeerd
met lymfekliermetastasen. Hoewel het risico op lymfekliermetastasen in deze
specifieke patiëntengroep hoger is dan aanvankelijk gedacht, zal het merendeel
van deze patiënten met een hoog-risico mucosale slokdarmadenocarcinoom geen
lymfekliermetastasen ontwikkelen. Daarom denken wij dat deze patiënten ook
voordeel zullen hebben van een selectieve lymfeklierresectie met behulp van de
schildwachtklierprocedure.
We weten echter niet zeker wat het risico is op het ontwikkelen van
lymfekliermetastasen na resectie van tumor negatieve schildwachtklieren. We
verwachten dat dit risico zeer laag is (in overeenstemming met de literatuur
over de schildwachtklierprocedure bij borstkanker en melanoom). Hoe dan ook
zullen we de patiënten onder strikte endoscopische follow-up houden middels
gastroscopie en EUS waarbij lymfekliermetastasen zo vroeg mogelijk gedetecteerd
kunnen worden. Als er lymfekliermetastasen ontstaan, dan zullen patiënten in
een multidisciplinair overleg besproken worden alwaar de best passende
vervolgbehandeling bepaald zal worden.
Mogelijke risico*s van de schildwachtklierprocedure zijn een allergische
reactie op de radioactieve stof en bijbehorende hulpstoffen, hoewel dit zeer
zeldzaam is, en blootstelling aan radioactieve straling, waarvan de maximaal
toegestane hoeveelheid niet overschreden wordt. De mogelijke risico*s van
endoscopie, functietesten van het maagdarmkanaal en PET/CT zijn
verwaarloosbaar.