Niet-geblindeerde, niet-gerandomiseerde studie om de farmacokinetiek te onderzoeken, inclusief absolute biologische beschikbaarheid van BAY 2433334 na toediening van een orale dosis van 25 mg en een intraveneuze [13C7,15N] -gemerkte BAY 2433334-microdosis van 50 µg bij gezonde mannelijke deelnemers.

BAY 2433334 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij het
voorkomen van de vorming van bloedstolsels in het hart, in bloedvaten of in de
hersenen, zoals dat kan gebeuren na een hartaanval of beroerte, bij een
onregelmatige hartslag of door andere redenen. Wereldwijd zijn hart- en
vaatziekten de eerste doodsoorzaak bij volwassenen met een geschatte 17,7
miljoen doden in 2015. BAY 2433334 is een bloedverdunner (een *anticoagulans*)
die de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten kan voorkomen (zogenaamde
*trombo-embolische* ziekten). Deze bloedstolsels kunnen door de bloedbaan gaan
en slagaders blokkeren, waardoor het bloed geen zuurstof en voedingstoffen bij
de organen kan brengen. Als dit gebeurt in het hart heet het een hartaanval en
als het in de hersenen gebeurt een herseninfarct, ook wel beroerte genoemd. Al
deze aandoeningen kunnen uiteindelijk resulteren in de dood of blijvende
invaliditeit. BAY 2433334 probeert de vorming van de bloedstolsels te
verhinderen (antistollingsmiddel). Het werkt door een *bloed klonter* eiwit
(FXIa) te blokkeren waardoor deze zijn functie niet meer uit kan voeren.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre BAY
2433334 in het lichaam wordt opgenomen, afgebroken en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). De farmacokinetiek van BAY 2433334 toegediend als een
tablet zal worden vergeleken met de farmacokinetiek van BAY 2433334 toegediend
als een intraveneus (iv; in de ader) infuus.

Ook wordt onderzocht hoe veilig het nieuwe middel BAY 2433334 is en hoe goed
het wordt verdragen als het aan gezonde mannelijke vrijwilligers wordt gegeven.
Tevens wordt gekeken of uw genetische achtergrond effect heeft op hoe uw
lichaam reageert op BAY 2433334

Het iv infuus van BAY 2433334 zal een zeer lage dosis zijn (microdosis) die zal
worden gemerkt met koolstof-13 (13C7) en stikstof-15 (15N). Koolstof-13 en
stikstof-15 zijn isotopen. Isotopen zijn atomen van hetzelfde element met
hetzelfde aantal protonen, maar met een verschillend aantal neutronen in de
atoomkern. Koolstof-13 en stikstof-15 hebben beide een neutron meer dan hun
normale elementen. Daardoor zijn ze zwaarder en kunnen ze apart gemeten worden
zodat de absolute biologische beschikbaarheid bepaald kan worden
(farmacokinetiek van BAY 2433334 tablet zonder isotopen vergeleken met
farmacokinetiek van BAY 2433334iv infuus met isotopen). De koolstof-13 en
stikstof-15 isotopen zijn niet radioactief.

BAY 2433334 is een onderzoeksmiddel. Het is in geen enkel land goedgekeurd voor
verkoop. Dat betekent dat het alleen gebruikt kan worden in onderzoeken zoals
deze. BAY 2433334 is eerder toegediend aan gezonde vrijwilligers. Het is ook
eerder uitgebreid getest in het laboratorium en op dieren.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in maximaal 16 gezonde mannelijke
vrijwilligers.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin men gedurende 5 dagen (4
nachten) in het onderzoekscentrum zal verblijven.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger
wordt om 11:00 uur in de ochtend één dag voorafgaand aan de dag van de
toediening van het onderzoeksmiddel (Dag -1) in het onderzoekscentrum verwacht.
De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 4 van het onderzoek.

De vrijwilliger wordt bij het bezoek op Dag -5 of -4 en bij binnenkomst in het
onderzoekscentrum op Dag -1 getest op dragerschap van coronavirus. Totdat de
testresultaten beschikbaar zijn wordt de vrijwilliger gescheiden van andere
vrijwilligers en heeft de vrijwilliger slechts zeer beperkt contact met het
onderzoekspersoneel. Dit is om verspreiding van het virus van mogelijk besmette
vrijwilligers naar andere vrijwilligers of onderzoekspersoneel te voorkomen
omdat, totdat de resultaten bekend zijn, niet zeker is of de vrijwilliger
besmet is of niet en dus mogelijk anderen kunt besmetten. De resultaten van de
test zullen binnen een paar uur bekend zijn. Als de vrijwilliger positief test
voor het coronavirus dan kan hij niet deelnemen aan het onderzoek. Er kan
worden besloten dat er meer tests nodig zijn (bijv. als de vrijwilliger COVID
19 symptomen heeft).

Op dag 1 krijgen de vrijwilligers een toediening van 25 mg BAY 2433334 gevolgd 2 uur later door 50 µg 13C7,15N-labeled BAY 2433334.

BAY 2433334 is toegediend aan in totaal 219 gezonde mannen in 7 voorgaande
geneesmiddelenonderzoeken. Deze onderzoeken vonden geen relevante effecten van
BAY 2433334 op verschillende gezondheid parameters zoals hartfilmpjes (ECG),
bloeddruk en hartslag. BAY 2433334 is veilig bevonden en werd goed verdragen.
Bijwerkingen die optraden waren:
• Misselijkheid
• Hoofdpijn
• Duizeligheid
• Droge mond
• Bitter smaakgevoel
• Snelle of onregelmatige hartslag
• Tintelend of prikkend gevoel (paresthesie) in handen en vingertoppen.
• Koud gevoel in de voeten
• Gevoel van een *brok in de keel*

De bijwerkingen verdwenen weer binnen een paar uur. Alleen de onregelmatige
hartslag werd gedurende een langere periode van ongeveer 1 dag waargenomen.

In vorige onderzoeken werden enkelvoudige doseringen van 5 mg tot 150 mg BAY
2433334 en meervoudige doseringen van 25 tot 100 mg BAY 2433334 toegediend en
deze werden als veilig en goed verdragen beschouwd. Daarom wordt verwacht dat
de dosering die voor dit onderzoek word gebruikt (25 mg BAY 2433334) en de
intraveneuze microdosis (50 µg BAY 2433334) ook veilig is en goed wordt
verdragen.

BAY 2433334 is uitgebreid onderzocht in het laboratorium en bij dieren.
Onderzoek in dieren vond effecten van BAY 2433334 op de lever. Daarom wordt er
in onderzoeken bij mensen extra op gelet dat er bij vrijwilligers geen
soortgelijke tekenen of symptomen optreden. In alle voorgaande onderzoeken bij
mensen is geen veranderde werking van de lever gevonden na toediening van BAY
2433334.

Het werkingsmechanisme van BAY 2433334 is dat het bloedstolling remt. Een
risico van andere stoffen die een vergelijkbaar werkingsmechanisme hebben
(bloedverdunners) is dat ze kunnen leiden tot spontane bloedingen. Omdat het
werkingsmechanisme van BAY 2433334 net iets anders is dan die van andere
bloedverdunners, zijn bloedingen met BAY 2433334 minder waarschijnlijk. Het
belangrijkste risico waarvan verwacht wordt dat het verband houdt met BAY
2433334 is een verhoogde bloeding na een trauma of operatie. Tot nu toe zijn
bloedingen nog niet gezien in vorige onderzoeken waarbij BAY 2433334 werd
toegediend aan mensen.

Het onderzoeksmiddel kan ook bijwerkingen hebben die nog onbekend zijn. Naast
onbekende bijwerkingen, bestaat er een (kleine) kans dat er een allergische
reactie ontstaat. Dit kan worden veroorzaakt door het onderzoeksmiddel of de
hulpstoffen.
Een allergische reactie is altijd mogelijk bij medicijnen die u nog niet eerder
heeft genomen. Onverwachte serieuze allergische reacties kunnen
levensbedreigend zijn. Sommige dingen die kunnen gebeuren bij een allergische
reactie op enig type medicijn zijn huiduitslag, moeite met ademhalen,
plotselinge daling in bloeddruk, opzwellen van mond/keel/ogen, snelle hartslag
en/of zweten.

Mogelijke ongemakken ten gevolge van metingen
Op de dag van toediening van het onderzoeksmiddel wordt bloed afgenomen met
behulp van een verblijfscanule (slangetje in een ader in de onderarm). Dit kan
soms milde pijn, ontsteking, zwelling, verharding van de ader, bloedstolling en
bloeding in de omgeving (blauwe plekken) op de prikplaats veroorzaken. In
zeldzame gevallen kan er sprake zijn van ontsteking en schade aan bloedvaten en
/ of schade aan aangrenzende zenuwen. Bij gevoelige personen kan een
bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of
bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken. Op de dag van
toediening van het onderzoeksmiddel zal er met een verblijfscanule zeer vaak
(20x) bloed worden afgenomen om het verloop van de concentratie BAY 2433334 in
bloed te bepalen. Het gebruik van pleisters om de prikplaats af te dekken kan
milde, tijdelijke roodheid en jeuk aan de huid veroorzaken.

Voor de toediening van het onderzoeksmiddel door middel van een intraveneus
infuus wordt een extra verblijfscanule ingebracht op Dag 1 naast de
verblijfscanule die gebruikt wordt voor de bloedafnames. Men zal dus in beide
armen een canule hebben gedurende de 30 minuten durende toediening van het
onderzoeksmiddel.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 170 milliliter (mL) bloed af. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen.

Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op bepaalde locaties op uw armen, borst en benen geplaatst.
Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en
jeuk) veroorzaken.

Een monster voor de coronavirus test zal met een wattenstaafje achter in de
neus en keel worden genomen. Het nemen van het monster duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
nemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat de vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt genomen kan de
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.