Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, doeltreffendheid, dosisrespons, farmacokinetiek en farmacodynamiek van herhaalde dosering van een anti-LAG3 celverminderend monoklonaal antilichaam (GSK2831781) bij patiënten met actieve colitis ulcerosa.

LEEFTIJD en GEWICHT:
1. De deelnemer moet 18 jaar of ouder zijn en >40 kg wegen op het moment van
ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
TYPE DEELNEMER EN ZIEKTEKENMERKING:
Deelnemers die het volgende hebben:
2. diagnose van colitis ulcerosa, minstens 3 maand voorafgaand aan screening
vastgesteld, zoals gedocumenteerd door diagnostische sigmoïdoscopie of
colonoscopie, en biopsie.
3. Volledige Mayo-score van 6 tot 12, met ziekte aanwezig *15 cm vanaf de anale
opening, met een centraal beoordeelde endoscopische subscore van *2 bij de
screeningendoscopie, en een rectale bloedingssubscore *1.
4. Een voorgeschiedenis van minstens één van de volgende:
* Onvoldoende respons op, verlies van respons op, of intolerantie voor
azathioprine of mercaptopurine (waaronder thiopurine methyltransferase (TPMT)
genetische mutatie die gebruik uitsluit), ciclosporine, tacrolimus of
methotrexaat.
* Onvoldoende respons op, verlies van respons op, intolerantie voor of
aangetoonde afhankelijkheid van orale corticosteroïden.
* Onvoldoende respons op, verlies van respons op, of intolerantie voor ten
minste een goedgekeurde gevorderde behandeling voor CU, waaronder
anti-TNF-behandelingen, anti-integrine behandelingen, anti-IL-12/23 monoklonale
antilichamen of JAK-remmers.
5. Toezichtscolonoscopie (uitgevoerd volgens plaatselijke normen) binnen 12
maanden van de screening (of tijdens screening, indien vereist) voor deelnemers
met:
* pancolitis met duur >8 jaar; of
* patiënten met colitis aan linkerzijde met duur >12 jaar; of
* Voor patiënten op wie dit criterium niet van toepassing is, moet toezicht op
colorectale kanker worden ondernomen volgens de plaatselijke or nationale
richtlijnen voor patiënten met leeftijd *50, of met andere gekende
risicofactoren voor colorectale kanker.
6. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers:
Zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te
nemen.
Een vrouwelijke deelnemer is geschikt voor deelname als ze niet zwanger is,
geen borstvoeding geeft en minstens een van de volgende condities behaald werd:
* Geen vruchtbare vrouw zijn, zie Sectie 10.4.1 van het protocol. OF
Een vruchtbare vrouw die instemt een zeer doeltreffende anticonceptiemethode te
gebruiken voor minstens 4 weken voorafgaand aan dosering, tot aan het
opvolgingsbezoek. Zie Sectie 10.4.2 van het protocol.
GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING:
7. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, zoals
beschreven in Sectie 10.1.3 van het protocol, wat naleving van de vereisten en
beperkingen inhoudt, zoals vermeld in het formulier voor geïnformeerde
toestemming (ICF) en in het protocol.

MEDISCHE AANDOENINGEN
1. Deelnemers met een huidige diagnose van onbepaalde colitis, niet
geclassificeerde inflammatoire darmziekte, ziekte van Crohn, infectieuze
colitis, of ischemische colitis.
2. Deelnemers met fulminante colitis ulcerosa (zoals gedefinieerd als 6
bloederige stoelgangen per dag EN 1 of meer van: i) lichaamstemperatuur *38 °C)
of ii) hartslag >90 slagen per minuut, of toxische megacolon.
3. Voorafgaande uitgebreide resectie van de dikke darm, subtotale of totale
colectomie, of proctocolectomie, of geplande operatie voor CU.
4. Deelnemers met gelijk welke niet beheerde medische aandoeningen, buiten
actieve CU, die naar oordeel van de onderzoeker de deelnemer in onaanvaardbaar
risico plaatsen of tussenbeide zouden komen met de onderzoeksbeoordelingen of
de integriteit van de gegevens. Andere medische aandoeningen moeten stabiel
zijn op het moment van screening en zullen naar verwachting stabiel blijven
voor de duur van het onderzoek.
5. Instabiele leefstijlfactoren, zoals alcoholgebruik voor overmatig of
recreatief drugsgebruik, voor zover deze naar de mening van de onderzoeker het
vermogen van een deelnemer om het onderzoek te voltooien, zouden verstoren.
6. Een actieve infectie of een voorgeschiedenis van ernstige infecties, als
volgt:
- Gebruik van antimicrobiële middelen (antibacteriële, antivirale, antifungale
of antiparasitische middelen) voor een infectie binnen 30 dagen voorafgaand aan
de eerste dosis (topische behandelingen kunnen toegelaten worden naar oordeel
van de medische monitor).
- Een voorgeschiedenis van opportunistische infecties binnen 1 jaar van
screening (bijv. Pneumocystis jirovecii, aspergillosis of CMV colitis). Dit
omvat geen infecties die zich kunnen voordoen bij immunocompetente personen,
zoals fungale nagelinfecties of vaginale candidiase, tenzij dit van
ongebruikelijke ernst of terugkerende aard is.
- Terugkerende of chronische infectie of andere actieve infectie die, naar
oordeel van de onderzoeker, kan zorgen dat deze studie nadelig zou zijn voor de
patiënt.
- Symptomatische herpes zoster binnen 3 maanden voorafgaand aan screening.
- Voorgeschiedenis van tuberculose (actief of latent), ongeacht de
behandelingsstatus.
- Een positieve diagnostische TB-test bij screening (gedefinieerd als een
positieve QuantiFERON-test). In gevallen waar de QuantiFERON-test onbepaald is,
kan de deelnemer de test eenmaal laten herhalen, en als zijn/haar tweede test
negatief is, komt hij/zij in aanmerking. In het geval een tweede test eveneens
onbepaald is, heeft de onderzoeker de optie om een PPD-test uit te voeren. Als
de PPD-reactie <5 mm is, komt de deelnemer in aanmerking. Als de reactie *5 mm
is, of de PPD-test niet wordt uitgevoerd, komt de deelnemer niet in aanmerking.
- Positieve Clostridium difficile toxinetest tijdens screening. Herscreening
kan echter ondernomen worden na succesvolle behandeling.
7. Huidige of voorgeschiedenis van chronische lever- of galziekte (met
uitzondering van het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen of niet
gecompliceerde vette leverziekte).
8. Erfelijke of verworven immunodeficiëntiestoornis, waaronder tekort aan
immunoglobuline (tenzij de deelnemer een gedocumenteerde voorgeschiedenis heeft
van selectief IgA-tekort).
9. Een ingrijpende orgaantransplantatie (bijv. hart, long, nier, lever,
pancreas) of hematopoïetische stamcel-/beenmergtransplantatie.
10. Gelijk welke belangrijke operatieve procedure tijdens de studie.
11. Een voorgeschiedenis van maligne neoplasie binnen de voorbije 5 jaar,
behalve voor afdoende behandelde niet-metastatische basaalcel- of
plaveiselcelkankers van de huid (binnen 1 jaar) of in situ
baarmoederhalscarcinoom (binnen 3 jaar) die volledig behandeld werd en geen
bewijs van recidief vertoont.

EERDERE/GELIJKTIJDIGE BEHANDELING:
12. Een wijziging in dosis van oraal sulfasalazine of aminosalicylaat binnen 2
weken voorafgaand aan de basislijn endoscopie.
13. Meer dan 20 mg/dag oraal prednisolon (of equivalent, zie SRM), of een
wijziging in de dosis corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan de
basislijn endoscopie, of naar verwachting niet in staat om een stabiele dosis
corticosteroïden (*20 mg oraal prednisolon of equivalent, zie SRM) aan te
houden tot week 12.
14. Topische (rectale) corticosteroïden of topisch (rectaal) aminosalicylaat
binnen 2 weken voorafgaand aan basislijn endoscopie.
15. Beginnen of wijzigen van de dosis mercaptopurine of azathioprine (waaronder
beginnen of stopzetten van allopurinol) of methotrexaat binnen 8 weken
voorafgaand aan basislijn endoscopie.
16. Behandeling met ciclosporine, tacrolimus of thalidomide binnen 4 weken
voorafgaand aan basislijn endoscopie.
17. Behandeling met een anti-TNF biologisch middel binnen 8 weken voorafgaand
aan basislijn endoscopie, anti-integrine of anti-IL-12/23 biologisch middel
binnen 12 weken voorafgaand aan basislijn endoscopie, of een JAK-remmer binnen
4 weken voorafgaand aan basislijn endoscopie.
18. Een voorgeschiedenis van onvoldoende respons, verlies van respons of
intolerantie voor meer dan drie klassen goedgekeurde gevorderde behandelingen
voor CU (inclusief anti-TNF behandelingen, anti-integrine behandelingen,
anti-IL-12/23 monoklonale antilichamen of JAK-remmers; maar exclusief
blootstelling binnen het kader van een klinisch onderzoek), waarop deelnemers
geen onvoldoende respons (primaire non-respons) op meer dan twee klassen gehad
mogen hebben.
19. Kregen fecale microbiotatransplantatie binnen 4 weken voorafgaand aan
basislijn-endoscopie.
20. Kreeg levend vaccin binnen 4 weken van dag 1 of van plan om dat te krijgen
tijdens het onderzoek, tot aan opvolging.

EERDERE/GELIJKTIJDIGE ERVARING MET EEN KLINISCH ONDERZOEK:
21. De deelnemer nam deel aan een klinisch onderzoek en kreeg een
onderzoeksmiddel binnen de volgende tijdperiode voorafgaand aan de endoscopie
bij screening van de huidige studie:
a. Biologische middelen: 3 maanden, 5 halfwaardetijden, of tweemaal de duur van
het biologisch effect van het experimentele middel (welke daarvan ook langer
is);
b. Nieuwe chemische entiteiten (NCE*s): 30 dagen, 5 halfwaardetijden of
tweemaal de duur van het biologische effect (welke daarvan ook langer is).
22. Absoluut aantal neutrofielen <1,5x109/l of hemoglobine <80 g/l of aantal
lymfocyten <0,8x109/l.
23. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (glomerular filtration rate, GFR)
volgens berekening met de vergelijking van het Samenwerkingsverband inzake
epidemiologische chronische nierziekte (Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration equation, CKD-EPI) van <60 ml/min/1,73 m2 bij screening.
24. ALT >2x ULN en bilirubine >1,5x ULN (geïsoleerd bilirubine >1,5x ULN is
aanvaardbaar indien bilirubine gefractioneerd is en rechtstreeks bilirubine
<35%) bij screening.
25. Andere klinisch significante afwijkingen in laboratoriumbeoordelingen,
zoals bepaald door de onderzoeker en/of de medische monitor van GSK, die
invloed kunnen hebben op de veiligheid van de deelnemer, of op de interpretatie
van de studiegegevens.
26. Aanwezigheid van hepatitis B oppervlakteantigen (HBsAg) of Hepatitis B
kernantilichaam (HBcAb), of positief hepatitis C antilichaamresultaat bij
screening (Let op: deelnemers met positief Hepatitis C antilichaam omwille van
eerdere opgeloste ziekte kunnen enkel geregistreerd worden als een bevestigende
negatieve Hepatitis C RNA-test verkregen werd).
27. Positieve serologie voor HIV bij screening.
28. Waar deelname aan de studie zou leiden tot donatie van bloed of
bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 3 maanden.
29. QTc >450 msec of QTc >480 msec voor deelnemers met bundeltakblok bij
screening en dag 1. De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag
volgens ofwel de formule van Bazett (QTcB), de formule van Fridericia (QTcF) of
een andere methode, machine of beoordeling.

ANDERE EXCLUSIECRITERIA:
30. Deelnemers met overgevoeligheid voor GSK2831781 of enig ander bestanddeel
in de klinische formulering van GSK2831781 (zie onderzoeksbrochure voor
GSK2831781).