Pre-emptief tocilizumab bij hypoxische COVID-19-patiënten, een prospectieve gerandomiseerde studie

Patiënten die respiratoire insufficiëntie ontwikkelen bij COVID-19 hebben een
kleine kans (20%; bij 8x overvraging IC capaciteit) om in aanmerking te komen
voor invasieve beademing (capaciteitsprobleem). Deze groep patiënten met
respiratoire insufficiëntie, die niet invasief wordt beademd, zal
waarschijnlijk een zeer hoge (> 95%) mortaliteit hebben. Echter ook de
mortaliteit van patiënten die invasief worden beademd is hoog (ongeveer 50-60%)
[Weiss et al. Lancet 2020, March 17].

Mensen die respiratoir in de problemen komen, komen niet in de problemen omdat
ze het virus niet kunnen klaren, maar komen in de problemen door de
(ongecontroleerde) inflammatoire respons (zie figuur) [Mehta et al. Lancet 2020
March 13; Hasan et al. J Heart & Lung transpl. 2020 March].

De recent gepubliceerde klinische studie die geen effect van anti-virale
therapie (Lopinavir*Ritonavir) laat zien bij opgenomen patiënten met ernstige
COVID-19, is in lijn met de gedachte dat in het latere stadium van de ziekte
niet het virus, maar hyper-inflammatie het probleem is [A Trial of Lopinavir*
Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19.Bin Cao, M.D.,et al. NEJM
2020]. Dit klinisch beeld heeft grote gelijkenis met het cytokine release
syndroom (CRS) zoals gezien kan worden bij immunotherapie bij kanker (bv in het
kader van chimeer antigen receptor (CAR) T-cel therapie en bi-specifieke
antilichaam therapie).
NB Ervaringen met UMCG patiënten met status na long en lever transplantatie die
het SARS-CoV-2 virus klaarden en mild klinisch beeld hadden passen bij deze
observatie.

Het doel van het onderzoek is het beoordelen of het vroeg toedienen van het
geneesmiddel tocilizumab bij SARS-CoV-2 infectie (COVID19 * coronavirus), de
kans op sterfte en mechanische beademing (ondersteuning van de ademhaling door
een beademingsapparaat) kan voorkomen.

Dit is een gerandomiseerde open label fase II-studie.

Patiënten die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd (na schriftelijke
geïnformeerde toestemming) naar standaardzorg of intraveneuze tocilizumab.
In aanmerking komende patiënten die gerandomiseerd zijn, krijgen intraveneuze
tocilizumab 8 mg / kg (maximale dosis 800 mg) toegediend gedurende 1 uur. Deze
dosis kan na 8 uur worden herhaald als de hypoxie niet is verdwenen (nog steeds
op dyspneu-graad II volgens CRS-schaal).
De niet voor tocilizumab in aanmerking komende patienten krijgen alleen de
standaardbehandeling.

Patiënten in dit onderzoek worden behandeld met intraveneuze tocilizumab: 8 mg / kg (maximale dosis 800 mg), die na 8 uur met dezelfde dosis kan worden herhaald als de hypoxie niet is verbeterd

Allergische reacties tijdens of na infusie kunnen voorkomen

Zeer vaak (incidentie> 10%)
* infecties van de bovenste luchtwegen met typische symptomen zoals hoesten,
verstopte neus, loopneus, keelpijn en hoofdpijn * hoog vetgehalte in het bloed
(cholesterol).

Vaak (incidentie 1-10%)
* longinfectie (longontsteking) * gordelroos (herpes zoster) * koortsblaasjes
(orale herpes simplex), blaren * huidinfectie (cellulitis) soms met koorts en
koude rillingen * uitslag en jeuk, netelroos * allergische (overgevoeligheids-)
reacties * ooginfectie (conjunctivitis) ) * hoofdpijn, duizeligheid, hoge
bloeddruk * aften, maagpijn * vochtretentie (oedeem) in de onderbenen,
gewichtstoename * hoesten, kortademigheid * laag aantal witte bloedcellen,
aangetoond door bloedonderzoek (neutropenie, leukopenie) * abnormale
leverfunctietesten (verhoogde transaminasen) * verhoogd bilirubine aangetoond
door bloedonderzoek * lage fibrinogeenspiegels in het bloed (een eiwit dat
betrokken is bij de bloedstolling).

Soms (<1%)
* diverticulitis (koorts, misselijkheid, diarree, obstipatie, maagpijn) * rood
gezwollen gebieden in de mond * hoog bloedvet (triglyceriden) * maagzweer *
nierstenen * traag werkende schildklier.