Detectie van hypofyse adenoomweefsel tijdens transsfenoïdale chirurgie gebruikmakend van Bevacizumab-800CW: een monocenter haalbaarheids- en dosis vinding studie

Er is een noodzaak tot betere visualisatie van aanwezigheid en uitbreiding van
neuroendocriene tumoren van de hypofyse (PitNET) tijdens transsfenoïdale
chirurgie (TSS), met name in tumoren die de sinus cavernosus invaderen. Optisch
moleculaire beeldvorming van PitNET geassocieerde biomarkers is een
veelbelovende techniek om aan die noodzaak tegemoet te komen. Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF-A) komt in hogere mate tot expressie in PitNETs
dan in normaal hypofyse weefsel en heeft bewezen een valide target te zijn voor
moleculaire beeldvorming. Bevacizumab is een antilichaam dat VEGF-A bindt. Door
een fluorescente kleurstof te conjugeren aan dit antilichaam wordt de
fluorescente tracer bevacizumab-800CW gecreëerd, dat bindt aan VEGF-A. We
veronderstellen dat bevacizumab-800CW zich ophoopt in PitNET-weefsel, waardoor
visualisatie met behulp van een moleculair fluorescentie endoscopiesysteem
mogelijk wordt. In deze pilot interventiestudie zullen we de haalbaarheid
bepalen van het gebruik van microdoses (4,5, 10 en 25 mg) bevacizumab-800CW om
PitNET-weefsel intraoperatief te detecteren. Uiteindelijk kan deze techniek de
diagnostische nauwkeurigheid verbeteren, de morbiditeit verminderen bij
patiënten met voorheen niet-resectabele tumoren, waardoor zowel onnodige
heroperaties als aanvullende behandelingen (radiotherapie en / of
medicamenteuze behandeling) kunnen worden voorkomen. Dit zou een belangrijke
verbetering betekenen in de behandeling van PitNETs.

Het primaire doel van deze studie is de haalbaarheid vast te stellen van
detectie van PitNET-weefsel middels intraoperatieve fluorescentie beeldvorming
tijdens transsfenoïdale chirurgie met behulp van de VEGF-gerichte optische
tracer bevacizumab-800CW in tumoren met een Knosp-graad van 3 of 4.
Secundaire doelstellingen zijn het identificeren van de optimale tracerdosis
voor beeldvorming van PitNET-weefsel tijdens transsfenoïdale chirurgie voor
verdere ontwikkeling in een fase II trial, om de fluorescentie-intensiteit in
vivo en ex vivo te kwantificeren met multi-diameter single-fiber reflectie,
single-fiber fluorescentie (MDSFR-SFF) spectroscopie, om zowel de in vivo als
ex vivo gemeten fluorescentiesignalen te correleren en te valideren met
histopathologische analyse en immunohistochemische kleuring en om de
(sub)cellulaire lokalisatie van bevacizumab-800CW te beoordelen middels ex vivo
fluorescentiemicroscopie.

De studie is een niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde, prospectieve,
single-center, pilot dosisvinding studie. Vijftien patiënten met een PitNET met
een Knosp-graad van 3 of 4 zullen worden geïncludeerd. Na opname van de eerste
drie patiënten in elke dosisgroep, zal een tussentijdse analyse worden
uitgevoerd om tumor-to-background ratios (TBR) te bepalen door intraoperatieve
fluorescentie in vivo metingen incl. MFDSFR / SFF spectroscopie gegevens en
door ex vivo back-tafel fluorescentie beeldvorming. Na de tussentijdse analyse
zijn drie scenario's mogelijk. Optimaal worden de twee meest veelbelovende
groepen uitgebreid tot in totaal zes patiënten. Als slechts één dosisgroep
differentiatie mogelijk maakt tussen het tumorgebied en het omringende normale
weefsel, wordt alleen deze dosis uitgebreid. Als geen van de doses voldoende
contract tussen tumor en normaal weefsel laat zien, wordt de studie na de
tussentijdse analyse beëindigd. In het eerste scenario, uitbreiding van twee
cohorten, zal een laatste analyse worden uitgevoerd om de optimale dosis te
bepalen, die een balans zal vertegenwoordigen tussen de laagste dosis en een
klinisch bruikbare TBR, voldoende om onderscheid te maken tussen tumor- en
niet-tumorweefsel.

Patiënten ontvangen twee tot vier dagen vóór de operatie een enkele intraveneuze bolusinjectie van bevacizumab-800CW (4,5, 10 of 25 mg). Tijdens de operatie zijn drie beeldvormingsmomenten gedefinieerd waarin het moleculaire fluorescentie endoscopiesysteem het fluorescentiesignaal detecteert.

Tijdsinvestering
Patiënten met een vastgestelde diagnose van PitNET met een Knosp-graad van 3 of
4 die zijn gepland om TSS te ondergaan, worden gevraagd om aan deze studie deel
te nemen. Nadat schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen, heeft de
patiënt één onderzoeksspecifiek bezoek voor toediening van de tracer. Naast de
chirurgische ingreep zullen de aan het onderzoek gerelateerde procedures naar
verwachting 15-20 minuten extra duren in vergelijking met de reguliere praktijk.
 
Risico's
De toedieningsrisico's van bevacizumab-800CW worden gerapporteerd in het IMPD
(versie 5.0, november 2017, sectie 2.4, pagina 44). Er zijn geen bijwerkingen
gemeld van eerdere toedieningen met bevacizumab-800CW bij 187 patiënten. De
endoscopische transsfenoïdale procedure voor het verwijderen van een PitNET is
een standaard chirurgische procedure met lage morbiditeit en mortaliteit.
Mediane totale ziekenhuisopname is 4 tot 5 dagen. (Ernstige) bijwerkingen die
zich voordoen bij proefpersonen worden geregistreerd tot 14 dagen na toediening
van de tracer.

Voordelen
Patiënten zullen niet direct baat hebben bij dit onderzoek. Chirurgie wordt
zoals gebruikelijk gepland. Interferentie met standaard klinische zorg wordt
niet verwacht, aangezien de neurochirurgen hun normale zorgstandaard moeten
volgen tijdens TSS. Tijdens de operatie worden er geen extra biopten genomen
voor het onderzoek en worden er geen beslissingen genomen op basis van de
fluorescentiebeeldvorming.