Modulation of deep cortical regions by means of low intensity transcranial focused ultrasound (tFUS) neuromodulation

De ontdekking van spiegelneuronen in de makaaks premotor cortex (diPellegrino
et al.,1992), die geactiveerd zijn wanneer de aap een actie uitvoert en
plaatsvervangend wanneer gelijkende acties uitgevoerd worden door anderen, was
een kantelpunt. Het suggereerde dat wij niet alleen verwerken wat er in anderen
omgaat door abstracte gedachten, maar ook door het plaatsen van hun staat van
zijn op onze lichamelijke staat van zijn (Rizzolatti & Sinigaglia, 2010;
Gallese & Sinigaglia, 2011). In mensen, met gebruik van fMRI, lieten wij zien
dat de somatosensorische cortex, normaal actief terwijl we bewegingen van ons
lichaam ervaren of worden aangeraakt ook plaatsvervangend actief wordt wanneer
we anderen zien bewegen (Gazzola et al., 2006; Gazzola and Keysers, 2009) of
bij het ervaren van neutrale (Keysers et al., 2004) of pijnvolle (Meffert et
al., 2013) sensaties op de huid. De anterieure insula (AI), en de mid- tot
anterieure cingulate cortex (afgekort ACC), normaal actief wanneer we emoties
ervaren, zijn ook plaatsvervangend actief wanneer we emoties ervaren van
anderen (Carr et al., 2003; Singer et al., 2004, 2006; Jackson et al., 2005;
Lamm et al., 2007, 2011; Meffert et al., 2013; Morrison et al., 2013).
Dat mensen meer empathie rapporteren ook sterkere plaatsvervangende activatie
in hun primaire somatosensorische cortex (SI) (Gazzola et al., 2006) en AI
(Singer & Lamm, 2009) laten zien, leidde velen tot het overwegen van
plaatsvervangende activatie als de neurale basis voor empathie (Engen & Singer,
2013). Recent, is deze lijn van onderzoek onder kritiek komen te staan: ook al
twijfelt niemand eraan dat mensen plaatsvervangend activatie, de functie van
deze activatie (Hickok, 2013), en hoe ze empathie beïnvloeden, het onderwerp is
van veel speculatie en weinig harde feiten. Alles wat er is, is bemoedigend
correlationeel bewijs. We moeten nu de functie van deze systemen aanpakken,
door verder te gaan dan correlatie naar causaliteit. Het grootste obstakel van
deze aanpak tot zover is dat de bepalende plaatsvervangend pijn regio*s (AI en
ACC), centimeters diep onder de oppervlakte van het brein liggen, verder dan
het bereik van traditionele non-invasieve instrumenten waaronder transcranial
Direct Current Stimulation (tDCS) of Transcranial Magnetic Stimulation (TMS).
Transcranial focused ultrasound (tFUS) is een nieuwe en veelbelovende
niet-chirurgische low-energy techniek voor modulatie van neurale activiteit met
een hoge spatiële resolutie, aanpasbare focus en lage weefsel attenuatie. tFUS
is veilig en effectief gebruikt in muizen, konijnen en apen (Tufail et al.,
2010; Yoo et al., 2011; Deffieux et al., 2013), en heeft recentelijk ook laten
zien een veilige en efficiënte manier te zijn voor transiënte corticale in
mensen (Legon et al., 2014; Mueller et al., 2014; Sanguinetti et al., 2014; Lee
et al., 2015).
Wij zullen daarom doelen op het selectief moduleren van activiteit binnen de
hersengebieden die plaatsvervangend worden geactiveerd tijdens de observaties
van andermans emoties. Om dit doel te bereiken zullen we transcranial focused
ultrasound stimulation (tFUS) gebruiken.
Het wetenschappelijke belang van US als neuromodulair instrument is enorm: de
wetenschappelijke gemeenschap zal eindelijk in staat zijn om causaliteit te
testen tussen diepe brein activatie en gedrag, waarmee nieuw tijdperk voor
kennis wordt geopend. Transcranial focused ultrasound kan aanvullend diepe
brein stimulatie vervangen, waarmee het een goedkoop en veilige methode wordt
voor het behandelen van hersenziektes zoals de essentiële tremor of de ziekte
van Parkinson.
Er is op dit moment geen enkele manier om diepgelegen hersenweefsel te bereiken
zonder chirurgische ingreep, genetisch modificatie of virale vectoren (de
laatste twee zijn niet toegestaan voor gebruik op de mens). Deze technologie is
een niet-chirurgische en net als invasief als enig ander diagnostisch
ultrasound onderzoek. Wanneer succesvol, zou transcranial focused ultrasound
nuttig kunnen zijn als een goedkoop, mobiel en effectief instrument voor
menselijk brein mapping net als voor diagnose en potentiële behandeling van een
breed scala aan psychiatrische en neurologisch aandoeningen. Het geanticipeerde
risico in minimaal; het onmiddellijke voordeel is nul, toch stijgen de
potentiële toekomstige voordelen voor de academische en medische gemeenschap
ver boven het lage risico en gelimiteerde onmiddellijke voordeel uit.

Het meten van tFUS-afhankelijke veranderingen in het gedrag (in onze
doelgerichte taken) tijdens het richten op diepgelegen brein regio*s

In totaal zullen 40 neurologisch intacte vrijwillige proefpersonen worden
geworven.

Tijdens de wervingsfase zullen proefpersonen worden geïnformeerd over alle
procedures die zij zullen ondergaan. Bovendien zullen ze worden gescreend voor
tFUS stimulatie.

De experimentele sessie zal starten door het positioneren van de tFUS
transducer met behulp van neuronavigatie. De optimale locatie zal worden
gekozen om of op de anterieure Insula of op de cingulate cortex te richten. Het
specifieke doel zal worden geselecteerd gebaseerd op een fMRI studie uitgevoerd
voorafgaande aan dit project. In de voorlopige fMRI studie zullen proefpersonen
een set aan emotionele gezichtsuitdrukkingen worden laten zien en hun brein
activatie zal worden gemeten wat ons zal instrueren naar de specifieke regio
voor tFUS.

Na het positioneren van de transducer, zullen proefpersonen worden gevraagd om
korte videoclips te bekijken met emotionele gezichtsuitdrukkingen. Na de
observatie zullen zij worden gevraagd om de emotionele gezichtsuitdrukkingen te
beoordelen.

De volledige set van videoclips zullen bevatten: 25 pijnvolle, 25 walgende en
25 gelukkige gezichtsuitdrukkingen. Elke clip, gebruikt in de studie, heeft een
duratie van 2 seconden.

Tijdens de observatie, zal een korte ultrasound burst (0.5 seconden) worden
toegepast op het doelgebied. In counter gebalanceerde blokken zullen we ook
sham trials toepassen, waarin de transducer ondersteboven zal worden gedraaid
en GEEN ultrasound stimulatie is toegepast. Sham trials zullen worden toegepast
om te controleren voor mogelijke niet-specifieke placebo-achtige effecten op de
hersenactiviteit (mogelijk veroorzaakt door vibratie op de huid geproduceerd
door de transducer of piepende geluiden). Proefpersonen zullen dus 75 actieve
trials en 75 sham trials ondergaan.

Met dit design kunnen we het effect van tFUS onderzoeken op de beoordelingen
van de proefpersonen van de emotionele gezichtsuitdrukkingen (gedragsdoel). De
sessie zal ook een anatomische scan bevatten welke de nabewerking zal
faciliteren.

Geen last is geassocieerd met onze studie. Risico*s zijn geminimaliseerd bij
onze screening procedure.