Deel A: Onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van oplopende doseringen van YTX-7739 in gezonde proefpersonen. Deel B: het effect van voedsel op de farmacokinetiek van YTX-7739 te onderzoeken in gezonde…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bewegingsstoornissen (incl. parkinsonisme)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Gezien het verkennende karakter van dit onderzoek, zijn de primaire eindpunten
de incidentie en ernst of bijwerkingen of behandelingsgerelateerde
bijwerkingen.
Secundaire uitkomstmaten
niet van toepassing.
Achtergrond van het onderzoek
Er zijn momenteel geen ziekte modificerende geneesmiddelen beschikbaar de meest
voorkomende neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Parkinson (PD).
Het gebrek aan therapieën is het gevolg van een slecht begrip van de ziekte,
onbewezen voorspellende waarde van diermodellen, uitdagingen bij het vertalen
van farmacologie van dier naar mens en problemen bij de stratificatie van
patiënten en de beoordeling van klinische respons. Deze uitdagingen worden
verergerd door een gebrek aan nieuwe medicijnen.
Deze uitdagingen worden verergerd door een gebrek aan nieuwe aangrijpingspunten
voor medicijnen en nieuwe medicijnmoleculen. Yumanity Therapeutics maakt
gebruik van een eigen ontdekkingsplatform dat nieuwe aangrijpingspunten en
medicijnmoleculen probeert te identificeren die cellen beschermen tegen
toxiciteit veroorzaakt door de opeenhoping van verkeerd gevouwen eiwitten.
Met behulp van dit platform heeft het Yumanity-team vastgesteld dat verhoogde
cellulaire niveaus van enkelvoudig onverzadigde vetzuren (namelijk oliezuur
(C18: 1n9) en palmitolzuur (C16: 1n7)) de toxiciteit verhogen die wordt
veroorzaakt door a-synuclein, de belangrijkste eiwitcomponent van
Lewy-Bodypathologie en een belangrijke genetische risicofactor voor de ziekte
van Parkinson. Oliezuur en palmitolzuur worden opgenomen uit voeding en worden
ook endogeen geproduceerd door een enzym van het endoplamatische reticulum,
stearoyl-CoA-desaturase (SCD). In verschillende cellulaire assaysystemen
verlagen SCD-remmers de niveaus van enkelvoudig onverzadigde vetzuren en
verminderen ze ook de a-synucleïnetoxiciteit. Deze remming van SCD-activiteit
in hersenen, plasma, huid en andere weefsels kan worden gekwantificeerd als de
vetzuurdesaturatie-index (FA-DI), wat de verhouding is van onverzadigde tot
verzadigde vetzuren in een bepaald weefsel. YTX-7739 is een nieuwe, oraal
actieve remmer van enzymatische SCD-activiteit, die remming van het
hersenoverheersende SCD5-isoenzym en het wijd verspreide SCD1-isoenzym
vertoont. Remming van SCD5 en SCD1 verlagen de niveaus van enkelvoudig
onverzadigde 16-koolstof en 18-koolstof vetzuren en verminderen a-synucleïne
toxiciteit.
Hier willen we de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische en
farmacodynamische eigenschappen van YTX-7739 bij gezonde volwassen
vrijwilligers (deel A) verkennen als voorbereining op verder onderzoek naar dit
middel als een potentiële ziekte modificerende therapie voor de ziekte van
Parkinson en aanverwante neurologische aandoeningen. In deel B willen we het
effect van voedsel op de farmacokinetiek van YTX-7739 beoordelen. In deel C
willen we de farmacokinetiek van lage doses YTX-7739 na toediening in gevoede
toestand onderzoeken. Deel C wordt uitgevoerd op basis van voorlopige
resultaten van delen A en B.
Doel van het onderzoek
Deel A: Onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamiek en
farmacokinetiek van oplopende doseringen van YTX-7739 in gezonde proefpersonen.
Deel B: het effect van voedsel op de farmacokinetiek van YTX-7739 te
onderzoeken in gezonde proefpersonen die me hebben gedaan aan deel A (2
cohorten van deel A).
Deel C: Onderzoek naar het voedsel effect op de PK van lage doseringen van
YTX-7739 in gezonde vrijwilligers
Onderzoeksopzet
Deze studie zal drie delen omvatten. Deel A zal een gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde enkele stijgende dosis (SAD) zijn bij 40
tot 48 gezonde volwassenen met een parallel ontwerp. Deel B is een onderzoek
naar voedseleffecten waarbij de proefpersonen uit de twee hoogste dosis
cohorten van deel A bij een tweede gelegenheid YTX-7739 krijgen toegediend.
Deel C zal een open label zijn, alle actieve behandelingsstudies van de
farmacokinetiek van lage doses YTX-7739 in een gevoede toestand.
Onderzoeksproduct en/of interventie
5mg, 10mg, 20mg, 30mg, 100mg, 250mg, 400mg YTX-7739 of placebo
Inschatting van belasting en risico
In deze studie zal het middel YTX-7739 voor het eerst toegediend worden aan
mensen. YTX-7739 is een nieuwe middel dat het enzym stearoyl-CoA-desaturase
remt. Zoals te lezen is in de Investigators Brochure, werden eenmalige orale
doseringen YTX-7739 zeer goed verdragen door dieren. De enige bijwerking die
extra voorzorgsmaatregelen vereiste, was een milde verlenging (maximale toename
26 msec) in QTc. QTc-intervalverlenging was het duidelijkst bij de hoogste
dosis van 120 mg / kg / dag bij honden, met bijbehorende blootstellingen van
10160 ng / ml (Cmax) en 167500 ng * uur / ml (AUClast). Bij dieren werd dit
milde effect van verlenging van QTc niet in verband gebracht met een
hartritmestoornis. De risico's die gepaard gaan met toediening van een enkele
orale doses YTX-7739 zijn klein en zullen worden beperkt door de sentinel
cohort. Voorafgaand elke dosis verhoging zullen er interim analyses
plaatsvinden om naar de veiligheid en verdraagbaarheid in de voorgaande cohort
te kijken. Aangezien alleen gezonde proefpersonen geïncludeerd zullen worden,
hebben de proefpersonen geen baat bij de deelname aan de studie.
Gezonde proefpersonen in de huidige studie vallen in een categorie met een laag
risico op complicaties van COVID-19, de ziekte veroorzaakt door het
SARS-CoV-2-virus. Om SARS-CoV-2-infecties bij proefdeelnemers te voorkomen,
worden maatregelen en procedures op basis van het advies van het Nederlandse
Centrum voor Infectieziektebestrijding (RIVM) en COVID-19-maatregelen zoals
aangegeven door de Nederlandse overheid, gevolgd zoals beschreven in CHDR SOP
GGECOVID. Medewerkers van de onderzoekslocatie in direct contact en / of binnen
1,5 m afstand van proefpersonen zullen extra bescherming krijgen door het
gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) en desinfectiemiddelen.
Alle proefpersonen worden gescreend op SARS-CoV-2 met een PCR: 1) voorafgaand
aan de opname op de klinische afdeling; 2) in het geval van symptomen die
mogelijk verband houden met COVID-19. Gezonde proefpersonen worden uitgesloten
van de studie wanneer ze positief zijn getest voor SARS-CoV-2.
Op basis van het werkingsmechanisme van YTX-7739 en de beschikbare informatie
in de Investigators Brochure, is er momenteel geen reden om aan te nemen dat
het onderzoeksgeneesmiddel 1) de vatbaarheid van proefpersonen voor het
SARS-CoV-2-virus zou kunnen vergroten, of 2 ) eventuele COVID-19-tekenen,
symptomen of complicaties verergeren of maskeren. Preklinische gegevens laten
geen aanwijzingen zien voor immunocompromitterende of respiratoire effecten. De
klinische veiligheidsgegevens van de delen A en B van deze proef tonen geen
YTX-7739-gerelateerde afwijkingen in hematologie, vitale functies en
lichamelijk onderzoek. Over het algemeen werd een enkele dosis YTX-7739 goed
verdragen en kwamen bijwerkingen met vergelijkbare frequentie voor bij
proefpersonen die YTX-7739 kregen en bij proefpersonen die placebo kregen. De
voor deel C van de studie geplande doses zijn 20 tot 40 keer lager dan de
hoogste dosis die in delen A en B is toegediend.
Publiek
Guest Street 40, Suite 4410
Boston MA 02135
US
Wetenschappelijk
Guest Street 40, Suite 4410
Boston MA 02135
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers tussen 18-45 jaar; "gezond"
is gedefinieerd als afwezigheid van enige actieve acute of chronische ziekte
na een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale parameters, 12-leads
ECG, hematologie, bloedchemie, coagulatie en urineonderzoek;
2. Body mass index (BMI) tussen 18-35 kg / m2, inclusief, en met een
minimumgewicht van 50kg en een maximumgewicht van 120kg;
3. Getekende en gedateerde toestemmingsformulier,
4. Bekwaam en bereid om schriftelijke toestemming te geven en om zich aan alle
studie regels te kunnen houden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Wettelijke ongeschiktheid of onvermogen om de eisen van het onderzoek te
begrijpen of eraan te voldoen.
2. Klinisch significante bevindingen, beoordeeld door de onderzoeker aan de
hand van de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en vitale
functies.
3. Proefpersonen met een QTcF van > 450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen
bij de keuring, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom
4. Hemodynamische status bij de keuring: systolische bloeddruk <100 of> 160
mmHg, diastolische bloeddruk <60 of> 95 mmHg of hartslag <45 of> 100 bpm.
5. Elke klinisch significante, bekende medische aandoening, zoals beoordeeld
door de onderzoeker
6. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
7. Een positieve urine drugstest voor morfine, benzodiazepines, cocaïne,
amfetamine, THC, of een positieve alcoholblaastest bij de keuring
8. Positief voor hepatitis B-oppervlakte antigen (HBsAG) Hepatitis
C-antilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab)
bij de keuring.
9. Consumptie van gemiddeld >8 eenheden/per dag van (methyl)xanthines (bijv.
Koffie, thee, cola, chocolade) en niet bereid of in staat zijn om gedurende de
studie geen van deze producten te consumeren.
10. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van alcoholisme of drugsverslaging.
11. Roken van >5 sigaretten/per dag of het equivalent daarvan vooraf de keuring
en niet bereid of in staat om te stoppen met roken gedurende de studie.;
12. Gebruik van op recept verkrijgbare, illegale of kruidenmedicijnen binnen 7
dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dag van dosering, behalve
anticonceptie en paracetamol. Andere huidige en recente medicatie is
toegestaan, als het in het oordeel van de onderzoeker geen klinisch relevante
invloeg heeft.
13. Deelname aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksmiddel binnen 90
dagen vooraf de eerste dosering of meer dan 4 keer in de afgelopen jaar.
14. Verlies of donatie van bloed (>500 ml) binnen 3 maanden voor de keuring.
15. Vruchtbare vrouwen die niet bereid of in staat zijn om een zeer effectieve
methode van anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en
gedurende ten minste 90 dagen na hun laatste dosis.
16. Alle mannen die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie te gebruiken
en zich te onthouden van spermadonatie tijdens het onderzoek en die niet bereid
of in staat zijn om anticonceptie voort te zetten tot ten minste 90 dagen na
hun laatste dosis
17. Elke bevestigde significante allergische reacties (urticaria of anafylaxie)
tegen een medicijn, of meerdere medicijnallergieën (niet-actieve hooikoorts is
acceptabel).
18. Deel C, alleen cohort 7: geschiedenis van compressie van het ruggenmerg,
alle andere huidige afwijkingen in de lumbale regio (huidinfectie, structurele
afwijkingen in de lage wervelkolom, enz.), Of elk ander probleem dat volgens de
onderzoeker een risico zou zijn voor CSF-verzameling
19. Positieve SARS-CoV-2 PCR uitslag voor inname van het onderzoeksmiddel.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-003169-16-NL |
| CCMO | NL71070.056.19 |