Farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van methylfenidaat tijdens de zwangerschap bij vrouwen met AD(H)D

Hoewel (AD(H)D) een neurologische ontwikkelingsstoornis is die oorspronkelijk
in de kindertijd wordt gediagnosticeerd, blijft 65% van de patiënten hier ook
als volwassene last van houden. AD(H)D wordt gekenmerkt door twee verschillende
soorten symptomen: aandachtstekort en hyperactiviteit-impulsiviteit en de
geschatte prevalentie onder volwassenen in Nederland is ongeveer 2-5%.

Om de diagnose AD(H)D te stellen, moeten de AD(H)D-symptomen ernstig zijn en
blijvende klinisch significante beperkingen veroorzaken op ten minste twee
levensgebieden van een individu. Op de leeftijd van 17 jaar en ouder moeten
vijf voorbeelden van onoplettendheid en vijf voorbeelden van hyperactiviteit of
impulsiviteit aanwezig zijn. Evenzo moeten de symptomen aanwezig zijn voor de
leeftijd van 12 jaar. De classificatie van AD(H)D is gebaseerd op het voorkomen
van aandachtstekort en hyperactiviteit-impulsiviteit. ADD wordt voornamelijk
gekenmerkt door aandachtstekort, terwijl ADHD-patiënten vaak lijden aan een
combinatie van aandachtstekort en hyperactiviteit-impulsiviteit. Deze
combinatie van symptomen komt vaak voor bij kinderen, waardoor zij de diagnose
ADHD krijgen. Op volwassen leeftijd neemt de hyperactiviteit af, maar
onoplettendheid, desorganisatie en impulsiviteit leiden vaak tot problemen in
het functioneren, zowel thuis als op het werk.
AD(H)D-symptomen op volwassen leeftijd (depressie, angst, middelenmisbruik en
beperkingen op verschillende gebieden van functioneren) worden vaak
toegeschreven aan depressie, angst of een persoonlijkheidsstoornis, wat een
verklaring kan zijn voor een vertraagde diagnose van AD(H)D. Zowel het aantal
volwassenen met de diagnose AD(H)D als het aantal volwassenen dat met
AD(H)D-medicatie wordt behandeld, is de afgelopen jaren echter gestegen.
De initiële behandeling van AD(H)D bestaat uit (cognitieve) gedragstherapie en
coaching. Medicatie mag alleen worden voorgeschreven aan patiënten die ernstige
symptomen vertonen en die onvoldoende reageren op de niet-medicamenteuze
behandeling. Daarnaast is de risico-baten afweging van groot belang bij de
keuze voor medicamenteuze behandeling. Eerste keus van farmacologische
behandeling in Nederland is methylfenidaat (MPD). MPD is een stimulerend middel
voor het centrale zenuwstelsel (CZS) met een therapeutische werking waarvan
volwassenen met AD(H)D kunnen profiteren met aanvaardbare bijwerkingen.

Methylfenidaat tijdens de zwangerschap
MPD is een amfetamine en beinvloedt het sympathische zenuwstelsel. Tijdens de
zwangerschap is er een verband tussen amfetaminen en abruptio placentae,
pre-eclampsie en intra uteriene groeivertraging. Omdat er onvoldoende
informatie beschikbaar is over het gebruik van MPD na het eerste trimester,
wordt gebruik van MPD in het 2e en 3e trimester afgeraden totdat er meer
gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid van het (ongeboren) kind. Het
lijkt onwaarschijnlijk dat het gebruik van MPD tijdens de vroege zwangerschap
het risico op aangeboren afwijkingen verhoogt.

In de praktijk worden zwangere patiënten vaak behandeld met benzodiazepinen,
haloperidol of antidepressiva om de symptomen van AD(H)D te verlichten. Deze
alternatieve manier van symptoomreductie is echter vaak niet bevredigend.
Moeilijkheden met organiseren, impulsiviteit en hyperactiviteit blijven vaak
aanwezig. Studies tonen aan dat deze symptomen samengaan met depressie,
lichamelijke belasting, minder eten, het gebruik van cafeïne, roken en een
slechte vitamine-inname. De AD(H)D-symptomen en de stress die gepaard gaat met
het stoppen met MPD zouden dus zowel moeder als kind in gevaar kunnen brengen.

De veronderstelling is dat het gebruik van MPD toeneemt tijdens de vruchtbare
levensfase om ontwrichtende symptomen op verschillende gebieden te verlichten,
bijvoorbeeld huishoudelijk en beroepsmatig. Daardoor zal het aantal
zwangerschappen dat aan MPD wordt blootgesteld ook toenemen.

Recente studies suggereerden een mogelijke relatie tussen het gebruik van
ADHD-medicatie tijdens de zwangerschap en miskramen, vroeggeboorten, verhoogd
risico op keizersnedes en 1 minuut APGAR <7. Deze studies maakten echter geen
onderscheid tussen verschillende soorten ADHD-medicatie waardoor het
onduidelijk blijft of deze effecten te wijten zijn aan MPD. Bovendien kunnen de
meeste van deze associaties niet met zekerheid worden toegeschreven aan
behandeling met stimulantia; in deze gevallen lijkt de diagnose ADHD of
correlaten daarvan verantwoordelijk te zijn voor de associatie. Daarom moet
rekening worden gehouden met confounding door indicatie.

In een recente meta-analyse van Jiang et al. werden acht cohortstudies
geïncludeerd die kijken naar maternale en/of neonatale uitkomsten na
blootstelling aan ADHD-medicatie tijdens de zwangerschap. Er werd geen verband
gevonden tussen MPD en pre-eclampsie, diabetes, postpartum bloeding,
placenta-abruptie, spontane abortus, vroeggeboorte, small for gestational age
(SGA), laag geboortegewicht, lage Apgar-scores, miskramen en grote aangeboren
afwijkingen. Blootstelling aan ADHD-medicatie was geassocieerd met een verhoogd
risico op opname op de neonatale intensive care unit (NICU) in vergelijking met
geen blootstelling op enig moment (RR 1,88; 95% CI, 1,7-2,08) en in
vergelijking met blootstelling voor of na de zwangerschap (RR 1,38; 95% CI,
1,23-1,54; P < 0,001). Echter, slechts twee studies droegen bij aan deze
gepoolde schattingen en er werd geen onderscheid gemaakt tussen verschillende
types ADHD-medicatie. Een andere meta-analyse (Lin Li et al.) includeerde
dezelfde acht studies als Jiang et al. en toonde aan dat de absolute RD's over
het algemeen klein van omvang waren, vooral voor studies die alternatieve
vergelijkingsgroepen gebruikten om confounding uit te sluiten.
In de meta-analyse van Jiang et al. werd gevonden dat methylfenidaat marginaal
geassocieerd is met hartafwijkingen bij de neonaat (RR 1,27; 95% CI, 0,99-1,63;
P = 0,065) in vergelijking met geen blootstelling. Deze correlatie werd ook
gevonden in de meta-analyse van Koren et al. (OR 1,59; 95% CI, 1,02-2,49), die
zich richtte op aangeboren misvormingen waarbij alleen aan MPD blootgestelde
zuigelingen waren betrokken. Deze studie gaf ook een OR van 1,26 (95% CI,
1,05-1,51) voor aangeboren afwijkingen. Meer onderzoek naar het mogelijke
verband tussen MPD-gebruik tijdens de zwangerschap en (hart)afwijkingen bij de
pasgeborene moet worden verricht.

Farmacokinetiek van MPD tijdens de zwangerschap
In het algemeen wordt er tijdens een zwangerschap naar gestreefd te behandelen
met de laagste werkzame dosis van psychofarmaca. MPD is een kortwerkend
stimulerend middel met een werkingsduur van 1 tot 4 uur en een
farmacokinetische halfwaardetijd van 2 tot 3 uur, met een maximale
blootstelling na twee uur. Het is een indirect werkend epinefrine-achtig
middel, dat de epinefrine-receptoren niet rechtstreeks beïnvloedt, maar de
heropname van dopamine en norepinefrine remt. MPD wordt snel en volledig door
de darmen opgenomen. De bloed-hersenbarrière wordt gemakkelijk gepasseerd als
gevolg van de hoge lipofiliteit en de lage eiwitbinding. MPD worden voor 50-90
% in de urine uitgescheiden als ritalininezuur. Slechts 1,5-3,3 % wordt via de
feces uitgescheiden. Er wordt een duidelijke individuele variabiliteit in de
dosis-respons waargenomen; de dosering moet worden getitreerd voor een optimaal
therapeutisch effect met minimale toxiciteit. Carboxylesterase 1 (CES1A1) is
het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor het first-pass,
stereoselectieve metabolisme van MPD. Tijdens de zwangerschap treden
verschillende fysiologische veranderingen op die de farmacokinetiek van veel
geneesmiddelen, met name psychofarmaca, beïnvloeden. Het is nog niet duidelijk
hoe en of de CES1A1-enzymen tijdens de zwangerschap veranderen. Daarom is het
niet duidelijk of de bloedspiegels van MPD veranderen tijdens de zwangerschap.
Deze mogelijke veranderi

Het primaire doel is de beoordeling van het farmacokinetische profiel van
methylfenidaat tijdens de zwangerschap. Secundaire doelstellingen zijn de
veiligheid en werkzaamheid van gebruik van methylfenidaat tijdens de
zwangerschap.

Deze studie omvat een prospectieve cohortstudie in een niveau II en III
verloskundige setting in een zwangere populatie met AD(H)D en hun nakomelingen.
We zullen tijdens de zwangerschap bloedspiegels van methylfenidaat meten bij de
moeder om het farmacokinetische profiel van MPD tijdens de zwangerschap te
beoordelen. Na de geboorte doen we dit bij zowel de moeder als de pasgeborene.
Verder zullen we kijken naar het effect van het wel/niet doorgebruiken van MPD
tijdens de zwangerschap op geboortegewicht, miskramen, APGAR-score,
ontwenningsverschijnselen, ernstige aangeboren afwijkingen en de ernst van de
symptomen van AD(H)D bij de moeder. We volgen AD(H)D-patiënten die zijn
opgenomen in het Isala Psychiatrie-Obstetrie-Pediatrie (POP)-protocol tijdens
hun zwangerschap door op verschillende momenten in de zwangerschap bloed af te
nemen en de WFIRS-S vragenlijst in te vullen. Het exacte aantal bloedafnames en
WFIRS-S-afnames hangt af van het stadium van de zwangerschap waarin de patiënte
zich bevindt wanneer zij in het onderzoek wordt geïncludeerd. Alle andere
parameters worden na de geboorte bepaald.

De risico's van deelname aan deze studie omvat extra bloedafname voor patiënten
en de pasgeborene. Bloedafname kan in uitzonderlijke gevallen leiden tot
infecties. In de Isala Klinieken neemt alleen gekwalificeerd personeel bloed af
volgens de standaardprocedures. APGAR-score, geboortegewicht en ernstige
aangeboren afwijkingen maken deel uit van de reguliere controle die wordt
uitgevoerd na de bevalling. De Finnegan-score is gevalideerd voor opiaten
blootgestelde zuigelingen. Omdat er geen scoresysteem is voor het meten van
ontwenningsverschijnselen bij methylfenidaat-blootgestelde zuigelingen, wordt
deze scorelijst gebruikt. De WFIRS-S is de enige scorelijst voor functionele
beperkingen die kijkt naar 7 specifieke domeinen en psychometrisch is
gevalideerd in de AD(H)D-populatie. Deze beoordelingsschaal maakt al deel uit
van de reguliere zorg voor AD(H)D-patiënten. De bloedafname en WFIRS-S-afnames
worden gecombineerd met reeds geplande bezoeken aan de psychiater. Op deze
manier zal de belasting voor de patiënten minimaal zijn. De patiënten beslissen
zelf of ze tijdens hun zwangerschap AD(H)D-medicatie willen voortzetten,
aanpassen of stoppen. Alle beslissingen over medische behandelingen zijn
onafhankelijk van deelname aan het onderzoek.