Een gerandomiseerd, open-label fase 2/3-onderzoek ter vergelijking van bempegaldesleukin in combinatie met pembrolizumab versus pembrolizumab alleen bij eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd of terugkerend plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals met PD-L1 expressieve tumoren (PROPEL-36)

Een groot aantal patiënten met hoofd-halskanker presenteert zich aanvankelijk
met lokaal gevorderde ziekte in stadium 3 of 4 die aanvankelijk wordt behandeld
met combinaties van chemotherapie, bestraling en/of chirurgie. Deze initiële
behandeling wordt over het algemeen aangeduid als "definitieve" therapie, die
doorgaans chemoradiatie en chirurgie combineert en kan leiden tot
ziektecontrolepercentages tussen 33% en 86% van de patiënten. Patiënten die
progressie hebben na de initiële definitieve therapie, hebben een volgende
behandeling nodig voor terugkerende ziekte. Patiënten die zich aanvankelijk
presenteren met gemetastaseerde ziekte krijgen over het algemeen dezelfde
therapie als patiënten met terugkerende ziekte na definitieve behandeling.

Dit is een fase 2/3, gerandomiseerde studie van bempegaldesleukin gecombineerd
met pembrolizumab of pembrolizumab monotherapie bij patiënten met recidiverende
of gemetastaseerde hoofd-halskanker die die niet eerder is behandeld. Ongeveer
500 patienten met eerstelijns recidiverende of
gemetastaseerdeplaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (HNSCC) zullen
worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 tussen de 2 armen van de studie
om werkzaamheid en veiligheid van bempegaldesleukin plus pembrolizumab (Arm A)
versus pembrolizumab monotherapie (Arm B) te onderzoeken.

Bij patiënten van 18 jaar en ouder met recidiverende of gemetastaseerde
plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) en positieve geprogrammeerde celdood ligand 1
(PD-L1) expressie (gedefinieerd door gecombineerde positieve score [CPS] *1)
die geen eerdere behandeling hebben gekregen voor recidiverende of
gemetastaseerde HNSCC, zijn de primaire doelstellingen:
- Het vergelijken van de totale overleving (overall survival, OS) van
bempegaldesleukin plus pembrolizumab versus pembrolizumab als monotherapie.
- Het vergelijken van de objectieve responsratio (ORR) van bempegaldesleukin
plus pembrolizumab versus pembrolizumab als monotherapie.

De secundaire doelstellingen en eindpunten die hieronder worden vermeld,
omvatten de vergelijking van bempegaldesleukin plus pembrolizumab versus
pembrolizumab als monotherapie bij eerstelijns patiënten met recidiverende of
gemetastaseerde HNSCC en positieve PD-L1-expressie (gedefinieerd door CPS *1)
die geen eerdere behandeling hebben ontvangen voor de behandeling van
recidiverende of gemetastaseerde HNSCC:
- Het vergelijken van progressievrije overlevingsduur (progression-free
survival, PFS).
- Het vergelijken van de tijd tot verslechtering van de algemene
gezondheidstoestand/kwaliteit van leven, pijn en slikken.
- Het vergelijken van de gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline in
algemene gezondheidstoestand/kwaliteit van leven.
- Het vergelijken van de algehele veiligheid en verdraagbaarheid.

Dit is een gerandomiseerd, open-label, fase 2/3-onderzoek in meerdere centra
ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van bempegaldesleukin
gecombineerd met pembrolizumab in vergelijking met pembrolizumab als
monotherapie bij patiënten met recidiverende of gemetastaseerde HNSCC met
positieve PD-L1-expressie (CPS *1).
Het onderzoek maakt gebruik van een adaptieve opzet op basis van vooraf
gespecificeerde criteria en een onafhankelijke, externe commissie voor
gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC) om de werkzaamheid en
veiligheid te controleren. De veiligheid wordt ongeveer tweemaal per jaar
beoordeeld door de DMC. De eerste tussentijdse analyse zal futiliteit
aanpakken. De inschrijving zal ongeveer 4 maanden onderbroken worden nadat
ongeveer 200 patiënten zijn gerandomiseerd, en de eerste tussentijdse analyse
zal ten minste één maand nadat de laatste patiënt van het fase 2-gedeelte in
het onderzoek is gerandomiseerd plaatsvinden. Als de ORR de vooraf
gespecificeerde futiliteitsgrens overschrijdt, zal het fase 3-gedeelte van het
onderzoek beginnen met een verwachte randomisatie van 300 extra patiënten. De
tweede tussentijdse analyse wordt uitgevoerd wanneer ongeveer 500 patiënten
zijn gerandomiseerd en ongeveer 231 voorvallen van totale overleving zijn
waargenomen. Als bij de tweede tussentijdse analyse de grens voor
OS-werkzaamheid wordt overschreden, wordt het onderzoek stopgezet voor
werkzaamheid. Anders wordt het voorwaardelijk onderscheidingsvermogen berekend
om de totale overlevingsvoorvalgrootte te bepalen voor de eindanalyse.
Patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar één van twee
behandelingen:
* Groep A: Bempegaldesleukin plus pembrolizumab elke 3 weken (q3w) gedurende
maximaal 35 cycli (ongeveer 2 jaar).
* Groep B: Pembrolizumab monotherapie q3w gedurende maximaal 35 cycli (ongeveer
2 jaar).
Randomisatie wordt gestratificeerd volgens de volgende factoren:
1. Ziektestatus (alleen gemetastaseerd vs. terugkerend).
2. PD-L1-tumorexpressie bepaald door PD-L1-immunohistochemie (IHC) 22C3
PharmDx (CPS *20 vs. CPS 1-19) in ofwel een lokaal of een centraal laboratorium.
Opmerking: CPS is het aantal PD-L1-kleuringscellen (tumorcellen, lymfocyten,
macrofagen) gedeeld door het totale aantal levensvatbare tumorcellen,
vermenigvuldigd met 100. Het monster moet worden beschouwd PD-L1-expressie te
hebben, indien CPS *1.
3. Status van humaan papillomavirus (HPV) voor orofaryngeale kanker, bepaald
door p16 IHC (positief vs. negatief). Bij patiënten met mondkanker, hypofarynx-
en larynxkanker wordt de HPV-status als HPV-negatief beschouwd.
Patiënten die een volledige respons bereiken, kunnen overwegen om te stoppen
met het onderzoeksmiddel als ze voldoen aan de criteria voor het stopzetten van
de behandeling. Patiënten die stoppen met het onderzoeksmiddel nadat ze 35
cycli (ongeveer 2 jaar) van het onderzoeksmiddel hebben gekregen om andere
redenen dan ziekteprogressie of onverdraagbaarheid, of patiënten die een
volledige respons bereiken en met het onderzoeksmiddel stoppen, kunnen in
aanmerking komen voor maximaal 17 cycli (ongeveer 1 jaar) herbehandeling na
door de onderzoeker bepaalde radiografische ziekteprogressie. De beslissing tot
herbehandeling wordt alleen door de onderzoeker genomen als de patiënt voldoet
aan de criteria voor herbehandeling en het onderzoek nog loopt.
Na het einde van de behandeling zal elke patiënt gedurende 90 dagen na de
laatste dosis van alle onderzoeksmiddel(en) worden gevolgd voor controle van
bijwerkingen, waaronder ernstige bijwerkingen (SAE's) en bijwerkingen van
speciaal belang (AESI). Patiënten die om andere redenen dan centraal
geverifieerde ziekteprogressie stoppen, zullen na de behandeling een opvolging
voor ziektestatus krijgen tot ziekteprogressie wordt geverifieerd door de
centrale beeldvormingsleverancier, het starten van een kankerbehandeling buiten
het onderzoek, het intrekken van de toestemming of verloren raken voor
opvolging. Alle patiënten worden opgevolgd voor algehele overleving tot
overlijden, intrekking van de toestemming, de patiënt verloren is voor
opvolging of het onderzoek door de opdrachtgever wordt beëindigd.
De opdrachtgever schat dat het onderzoek binnen ongeveer 25 maanden volledig
zal zijn ingeschreven. Analyses worden verwacht op de volgende tijdstippen (ten
opzichte van de randomisatiedatum van de eerste patiënt): ongeveer 14 maanden
voor de eerste tussentijdse analyse, ongeveer 32 maanden voor de tweede
tussentijdse analyse en ongeveer 38 tot 52 maanden voor de definitieve analyse
voor totale overleving.

Patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar één van twee behandelingen: Groep A: Bempegaldesleukin plus pembrolizumab elke 3 weken (q3w) gedurende maximaal 35 cycli (ongeveer 2 jaar). Groep B: Pembrolizumab monotherapie q3w gedurende maximaal 35 cycli (ongeveer 2 jaar).

BELASTING

Tumorbiopsie
Lichamelijk onderzoek
ECOG-prestatiestatus
ECG
ECHO/MUGA
CT
Zwangerschapstest
Bloedafname
Urine monster
Vragenlijsten


RISICO'S

Bempegaldesleukin

Bijwerkingen waarbij onderzoeker meteen meteen gewaarschuwd moet worden:
- Cytokinegerelateerde toxiciteiten: mogelijke symptomen omvatten griepachtige
symptomen, koorts, koude rillingen, uitslag, jeukende huid, vermoeidheid,
afwijkende nierfunctietests en afwijkende leverenzymtests.
- Eosinofiele stoornissen (stoornissen in verband met een verhoogd aantal
eosinofielen in het bloed, een type witte bloedcel): Bij een hoge
eosinofielenwaarde kan de arts vragen naar symptomen, inclusief maar niet
beperkt tot: uitslag, piepende ademhaling/moeite met ademhalen, buikpijn, pijn
op de borst, zwelling van de enkel en verwardheid.
- Reacties in verband met het infuus (bijwerkingen die tijdens of binnen 24 uur
na infuus optreden); mogelijke symptomen zijn koorts, koude rillingen,
kortademigheid, lage bloeddruk hoofdpijn, zwelling van het gezicht, uitslag,
pruritus, spierpijn en gewrichtspijn.

De volgende bijwerkingen van bempegaldesleukin kunnen ernstig zijn:
- Allergische reacties op bempegaldesleukin:
De patient kan allergische reacties krijgen die kunnen leiden tot shock met
bewustzijnsverlies en/of mogelijke toevallen, waaronder de mogelijkheid tot
overlijden.
Als de bovenstaande symptomen van een allergische reactie optreden, dient de
patient onmiddellijk medisch hulp in te roepen:
Jeuk
Uitslag
Zwelling van het gezicht
Zwelling in de keel met ademhalingsmoeilijkheden
Acute of plotselinge daling van de bloeddruk

De volgende bijwerkingen komen zeer vaak voor bij patiënten die worden
behandeld met bempegaldesleukin:

- Lage bloeddruk
Lage bloeddruk behoort tot de meest klinisch significante bijwerkingen voor met
bempegaldesleukin behandelde patiënten. Lage bloeddruk trad meestal op binnen
de eerste 4 dagen nadat het onderzoeksmiddel werd toegediend.

- Uitdroging
Symptomen van uitdroging zijn onder meer:
Verstopping
Droge mond/lippen
Droge huid
Duizeligheid/licht gevoel in het hoofd
Hoofdpijn
Minder plassen
Verhoogde slaperigheid/vermoeidheid
Snelle hartslag

- Bempegaldesleukin kan van invloed zijn op de wijze waarop andere
geneesmiddelen werken.


Pembrolizumab

Zeer vaak voorkomend (van de 100 mensen die pembrolizumab krijgen, kunnen 20 of
meer mensen het volgende krijgen):
- Jeukende huid
- Dunne of waterige ontlasting
- Hoesten

Vaak voorkomend (van de 100 mensen die pembrolizumab krijgen, kunnen minstens 5
maar minder dan 20 mensen het volgende krijgen):
- Gewrichtspijn
- Uitslag
- Koorts
- Rugpijn
- Pijn in de buik
- Verlies van huidskleur
- Niet genoeg schildklierhormoon; hierdoor kan de patient zich moe voelen,
gewicht bijkomen, het koud hebben of onregelmatige of harde ontlasting hebben
(hypothyreoïdie)
- Laag zoutgehalte in het bloed, wat ertoe kan leiden dat de patient zich moe
voelt, verward voelt, hoofdpijn heeft, spierkrampen heeft en/of misselijk is
(hyponatriëmie)

Soms voorkomend (van de 100 mensen die pembrolizumab krijgen, kan minstens 1
maar kunnen minder dan 5 mensen het volgende krijgen):
- Ontsteking van de longen, met mogelijk kortademigheid en hoesten (pneumonitis)
- Te veel schildklierhormoon, met mogelijk angst of boosheid, moeite met
slapen, zwaktegevoel, trillen, zweten, vermoeidheid of dunne en waterige
ontlasting hebben (hyperthyreoïdie)
- Infuusreactie, met mogelijk duizeligheid of gevoel van flauwvallen,
opvliegers, uitslag, koorts, kortademigheid, verlaging van de bloeddruk op het
moment van uw infuus (IV) of vlak daarna of pijn op de infuusplaats
- Ontsteking van de darmen, met mogelijk ernstige pijn in de buik met dunne of
waterige ontlasting, zwarte, teerachtige, kleverige ontlasting of ontlasting
met bloed of slijm (colitis)
- Ontsteking van de huid, met mogelijk schilfering van de huid, jeuk en/of
roodheid van de huid. De huidontsteking (d.w.z. vervellen, jeuk en roodheid)
kan ook overal op uw lichaam voorkomen. Ernstigere huidreacties kunnen de
binnenkant van de mond, het oppervlak van de ogen en genitaliën treffen en/of
ervoor zorgen dat de bovenste laag van de huid over het hele lichaam loslaat,
wat ernstige infectie kan veroorzaken (ernstige huidreacties, waaronder het
syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse)

Zelden voorkomend (van de 100 mensen die pembrolizumab krijgen, kan minder dan
1 persoon het volgende krijgen):
- Ontsteking van de zenuwen die pijn, zwakte of tintelingen in uw handen en
voeten kan veroorzaken en zich kan verspreiden naar de benen, armen en
bovenlichaam, wat kan leiden tot ernstige spierzwakte en mogelijke tijdelijke
verlamming (syndroom van Guillain-Barré)
- Ontsteking van de spieren, met mogelijk zich zwak voelen of pijn in de
spieren (myositis)
- Ontsteking van de alvleesklier (een klier in uw buik die de
bloedsuikerspiegel regelt), met mogelijk ernstige pijn in het bovenste deel van
de buik die naar de rug kan gaan, misselijkheid en braken dat erger wordt
wanneer de patient eet (pancreatitis)
- Ontsteking van het oog, met mogelijk roodheid van het oog, wazig zicht,
gevoeligheid voor licht, oogpijn, glasvochttroebeling of hoofdpijn (uveïtis)
- Ontsteking van de lever, met mogelijk misselijkheid en braken, gebrek aan
eetlust, vermoeidheid, lichte koorts, pijn in de rechterkant van de buik, gele
ogen en huid en donkere urine (hepatitis)
- Ontsteking van de hypofyse (een klier in het hoofd) die misselijkheid of
hoofdpijn, veranderingen in gedrag, dubbelzien, weinig tot geen
menstruatiecycli, zwakte, braken en duizeligheid of flauwvallen kan veroorzaken
(hypofysitis)
- Bijnieren (klieren bovenop de nieren) die mogelijk niet genoeg hormoon
aanmaken, wat vermoeidheid, gewichtsverlies, spierzwakte, zwaktegevoel,
gewrichts-, spier- en buikpijn, misselijkheid, braken, dunne of waterige
ontlasting, koorts, verlangen naar zout en soms donker worden van de huid zoals
bij het zonnen kan veroorzaken (bijnierinsufficiëntie)
- Diabetes type 1, een aandoening die kan leiden tot te veel suiker in uw
bloed, meer dorst dan normaal, vaak moeten plassen en gewichtsverlies. Patient
heeft waarschijnlijk regelmatig insuline-injecties nodig
- Ontsteking van de nier, met mogelijk minder plassen of troebele of bloederige
urine, zwelling en lage rugpijn (nefritis)
- Ontsteking van de middelste laag van uw hartwand waardoor het hart moeite kan
hebben met het pompen van bloed door het lichaam, wat pijn op de borst,
kortademigheid en zwelling van de benen kan veroorzaken. Patient kunt een
snelle of onregelmatige hartslag ervaren die duizeligheid of flauwvallen kan
veroorzaken (myocarditis)
- Ontsteking van de schildklier, een orgaan dat schildklierhormoon aanmaakt en
opslaat. Deze aandoening kan leiden tot veranderingen in hartslag, bloeddruk,
lichaamstemperatuur en de snelheid waarmee voedsel wordt omgezet in energie
(thyreoïditis)
- Een aandoening met mogelijk zwaktegevoel en vermoeidheid die hangende
oogleden, wazig zicht of dubbelzien, moeite met slikken, onduidelijke spraak,
zwakte in de armen en benen of moeite met ademhalen kan veroorzaken (myastheen
syndroom/myasthenia gravis, inclusief exacerbatie)
- De vorming van kleine clusters immuuncellen (granulomen genoemd) in delen van
het lichaam, zoals de lymfeklieren, ogen, huid of longen (sarcoïdose)
- Ontsteking van de hersenen met verwardheid en koorts. Dit omvat mogelijk ook:
desoriëntatie, geheugenproblemen, toevallen (stuipen), veranderingen in
persoonlijkheid en gedrag, moeite met spreken, zwakte of verlies van beweging
in sommige delen van uw lichaam en verlies van bewustzijn (encefalitis)
- Ontsteking van het ruggenmerg met pijn, gevoelloosheid, tintelingen of zwakte
in de armen of benen, blaas- of darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen,
urine-incontinentie, moeite met plassen en constipatie (myelitis)
- Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis)

Bovendien zijn sind