Primaire doelstelling:De primaire doelstelling is om de werkzaamheid aan te tonen van 1 of 2 doseringsschema*s van HZN-825 versus placebo bij proefpersonen met diffuse cutane SSc, zoals bepaald door een vergelijking van de verandering in geforceerde…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering in FVC (% van voorspelde waarde) t.o.v. de uitgangswaarde na 52
weken
Secundaire uitkomstmaten
1. Verandering t.o.v. de uitgangswaarde in HAQ-DI tot week 52.
2. Verandering t.o.v. de uitgangswaarde in MDGA tot week 52.
3. Verandering t.o.v. de uitgangswaarde in PTGA tot week 52.
4. Verandering t.o.v. de uitgangswaarde in de subschaal fysieke effecten van de
SSPRO-18 tot week 52.
5. Verandering t.o.v. de uitgangswaarde in de subschaal fysieke beperkingen van
de SSPRO-18 tot week 52.
6. Percentage proefpersonen met een mRSS-afname van >= 5 punten en 25% ten
opzichte van de uitgangswaarde in week 52.
7. Responderpercentage (gedefinieerd als ACR-CRISS [voorspelde
waarschijnlijkheid] van ten minste 0,6) in week 52.
8. Percentage proefpersonen met een verbetering van >= 3 van de 5 belangrijkste
metingen t.o.v. de uitgangswaarde: >= 20% in mRSS, >= 20% in HAQ-DI, >= 20% in
PTGA, >= 20% in MDGA en >= 5% voor FVC (% van voorspelde waarde) in week 52
(ACR-CRISS-20).
Achtergrond van het onderzoek
Diffuse cutane systemische sclerose (dcSSc) is een zeldzame en verwoestende
auto-immuunziekte die wordt gekarakteriseerd door huidfibrose, beginnend op de
vingers en het gezicht, die snel veralgemeend wordt met interne
orgaanmanifestaties van fibrose. De ziekte heeft een hoge morbiditeit en
mortaliteit; patiënten met dcSSc hebben een 10-jaarsoverleving van 55%. De dood
wordt meestal veroorzaakt door betrokkenheid van longen, hart en nieren.
Momenteel is er geen effectieve behandeling of genezing voor gegeneraliseerde
SSc. De behandeling hangt af van de aanwezige symptomen en de aangetaste
organen en kan medicatie en chirurgie omvatten. Tot op heden hebben alle
beschikbare therapeutische opties (bijv. corticosteroïden, methotrexaat,
cyclofosfamide, azathioprine en mycofenolaatmofetil) slechts een beperkte
werkzaamheid aangetoond en/of veiligheidsproblemen die hun gebruik beïnvloeden
en zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met SSc. Eén behandeling,
nintedanib, werd goedgekeurd, hoewel het alleen de achteruitgang van de
longfunctie vertraagt **bij volwassenen met interstitiële longziekte (ILD)
geassocieerd met SSc. Er is dus een substantiële onvervulde klinische behoefte
aan een effectieve en goed verdragen behandeling voor SSc.
HZN-825 wordt onderzocht als een nieuwe therapie voor SSc omdat het selectief
LPAR1 antagoniseert, waarvan is aangetoond dat het geassocieerd is met huid-,
long-, hart-, peritoneale en tubulo-interstitiële fibrose, en mogelijk een
nieuw therapeutisch doelwit is voor de behandeling van fibrotische ziekten,
waaronder ssc.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling is om de werkzaamheid aan te tonen van 1 of 2
doseringsschema*s van HZN-825 versus placebo bij proefpersonen met diffuse
cutane SSc, zoals bepaald door een vergelijking van de verandering in
geforceerde vitale capaciteit (FVC) % voorspelde waarde na 52 weken behandeling.
Secundaire doelstellingen
1. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de Vragenlijst voor gezondheidsbeoordeling-beperkingsindex (Health
Assessment Questionnaire-Disability Index [HAQ-DI]) na 52 weken behandeling.
2. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de algemene beoordeling door de arts (Physician Global Assessment
(MDGA)) na 52 weken behandeling.
3. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de Algemene beoordeling van de patiënt (Patient Global Assessment
(PTGA)) na 52 weken behandeling.
4. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de subschaal lichamelijke effecten van het door de patiënt gemelde
resultaat van sclerodermiehuid (SSPRO-18) na 52 weken behandeling.
5. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de subschaal lichamelijke beperkingen van de SSPRO-18 na 52 weken
behandeling.
6. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de gemodificeerde Rodnan-huidscore (modified Rodnan skin score, mRSS),
na 52 weken behandeling.
7. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR) bij
systemische sclerose (ACR-CRISS), gedefinieerd als verbetering t.o.v. de
uitgangswaarde in mRSS, HAQ-DI, PTGA, MDGA en FVC (% voorspelde waarde) na 52
weken behandeling.
8. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de ACR-CRISS-20, gedefinieerd als verbetering in >= 3 kernwaarden ten
opzichte van de uitgangswaarde van >= 20% in mRSS, >= 20% in HAQ-DI, >= 20% in
PTGA, >= 20% in MDGA en >= 5% in FVC (% van voorspelde waarde) na 52 weken
behandeling.
9. Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van HZN-825 op grond van
bijwerkingen (AE*s), bijwerking van bijzonder belang (AESI) (orthostatische
hypotensie), gebruik van gelijktijdige medicatie, vitale functies,
12-afleidingen elektrocardiogram (ecg) en klinische laboratoriumevaluaties voor
veiligheid (hematologie, chemie, ontstekingsparameters, stollingspaneel en
urineanalyse).
10. Beoordeling van de farmacokinetiek (PK) van HZN-825 en metaboliet(en).
Verkennende doelstellingen:
1. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de SSPRO-18 na 52 weken behandeling.
2. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens de Universiteit van Californië - Los Angeles Sclerodermie Klinisch
onderzoeksconsortium van gastro-intestinaal kanaal (University of California
Los Angeles Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract, UCLA
SCTC GIT 2.0) na 52 weken behandeling.
3. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
het fenomeen van Raynaud aan de hand van de de beoordeling van Raynaud.
4. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo
volgens Sclerodermie HAQ (SHAQ) in week 52.
5. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de scores van de vragenlijst
voor kwaliteit van leven bij systemische sclerose (Systemic Sclerosis Quality
of Life Questionnaire, SScQoL).
6. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SF-12
gezondheidsvragenlijst (SF-12)-scores.
7. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in scores op de schaal voor pijn
en pijncomponenten.
8. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in vermoeidheid op grond van
de Functionele evaluatie van therapie van chronische ziekte -
Vermoeidheidsschaal (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue
Scale, FACIT-F) score.
9. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in eiwitexpressie van
ontstekingsmarkers en fibrose in huidbiopsieën.
10. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
de verandering t.o.v. de uitgangswaarde in transcriptomics geassocieerd met
LPAR1-route, ontsteking en fibrose in huidbiopsieën.
11. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in longfibrose na 52 weken
behandeling bij proefpersonen met geschikte hoge-resolutie computertomografie
(HRCT) bij de uitgangswaarde.
12. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de diffusiecapaciteit van
de longen voor koolmonoxide (DLCO) na 52 weken behandeling.
13. Beoordeling van het effect van 2 dosisregimes van HZN-825 versus placebo op
de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in serum en plasma biomarkers
die zijn geassocieerd met de LPAR1- route, ontsteking of fibrose.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
herhaling van doses in meerdere centra. Proefpersonen worden gescreend binnen 4
weken voorafgaand aan het baselinebezoek (dag 1). Ongeveer 300 proefpersonen
die voldoen aan de geschiktheidscriteria voor het onderzoek worden op dag 1
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar HZN-825 300 mg QD, HZN-825 300
mg BID of placebo gedurende 52 weken. De randomisatie wordt gestratificeerd
volgens het gebruik van mycofenolaatmofetil bij de screening (ja/nee) en de
aanwezigheid van interstitiële longziekte (ILD) (ja/nee) op grond van een
HRCT-scan bij de screening.
Het onderzoek omvat een screeningsperiode van maximaal 4 weken en een
dubbelblinde behandelingsperiode van 52 weken. Proefpersonen nemen hun eerste
dosis onderzoeksmiddel in het ziekenhuis in en komen terug naar het ziekenhuis
voor onderzoeksbezoeken in week 4 en daarna om de 6 weken tot week 52. Alle
proefpersonen die de dubbelblinde behandelingsperiode (week 52) voltooien,
komen in aanmerking voor deelname aan een 52 weken durend verlengingsonderzoek
(HZNP-HZN-825-302). Proefpersonen die niet met de verlenging beginnen, komen 4
weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel terug naar de kliniek voor een
opvolgingsbezoek voor de veiligheid.
Wanneer een proefpersoon vroegtijdig met het onderzoeksmiddel stopt, wordt
hem/haar gevraagd om in de studie te blijven, de geplande bezoeken te blijven
deelnemen tot week 52. Wanneer een proefpersoon vroegtijdig stopt met studie
medicatie en niet wenst door te gaan met de studie zal hij/zij gevraagd worden
naar de kliniek terug tekomen voor een visite en de week 52 procedures
ondergaan.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden gerandomiseerd in 3 verschillende groepen in een verhouding van 1:1:1. Proefpersonen zullen oraal 2 tabletten onderzoeksmiddel innemen, >s ochtends en >s avonds bij een maaltijd. Groep A: HZN-825 300 mg QD-regime: 2 HZN-825 tabletten >s ochtends en 2 placebotabletten >s avonds Groep B: HZN-825 300 mg BID-regime: 2 HZN-825 tabletten >s ochtends en 2 HZN-825 tabletten >s avonds Groep C: Placeboregime: 2 placebotabletten >s ochtends en 2 placebotabletten >s avonds.
Inschatting van belasting en risico
De volgende bijwerkingen komen vaak voor:
- Hoofdpijn
- Orthostatische hypotensie (daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan
leiden tot duizeligheid)
- Flatulentie (winderigheid)
- Buikpijn
De volgende in eerdere onderzoeken waargenomen bijwerkingen kwamen zelden voor
en kunnen ernstig zijn:
- Er was tijdens het nemen van HZN-825 één ernstige bijwerking van flauwvallen
bij een patiënt met een medische voorgeschiedenis hiervan in de kindertijd.
- Eén deelnemer die de dosis van 300 mg HZN-825 tweemaal daags kreeg, kreeg
last van misselijkheid en buikpijn, wat leidde tot stopzetting van het
onderzoek.
Er bestaat altijd een kans dat er een onverwachte of ernstige bijwerking van
een allergische reactie optreedt. Dit kan gebeuren bij mensen die dit of een
ander geneesmiddel gebruiken. Enkele symptomen van allergische reacties zijn de
volgende:
- Uitslag
- Piepende ademhaling en ademhalingsproblemen
- Duizeligheid en flauwvallen
- Zwelling rond de mond, keel of ogen
- Snelle hartslag
- Zweten
Publiek
70 St. Stephen's Green
Dublin 2 D02 E2X4
IE
Wetenschappelijk
70 St. Stephen's Green
Dublin 2 D02 E2X4
IE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Man of vrouw tussen 18 en 75 jaar oud bij de screening.
3. Voldoen aan de classificatiecriteria van het American College of
Rheumatology/Europese Liga tegen Reuma voor SSc in 2013 met een totale score
van >= 9 (Van den Hoogen et al., 2013).
4. Geclassificeerd als huidbetrokkenheid proximaal van de elleboog en/of knie
(diffuse cutane SSc subset door LeRoy en Medsger, 2001).
5. Op het moment van deelname, minder dan 36 maanden sinds het optreden van de
eerste manifestatie van SSc, anders dan het fenomeen van Raynaud.
7. Huidverdikking door SSc in de onderarm geschikt voor herhaalde biopsie.
8. mRSS-eenheden >= 15 bij screening
9. FVC >= 45% voorspelde waarde bij de screening, zoals bepaald door spirometrie.
10. Bereid en in staat zijn om zich te houden aan het voorgeschreven
behandelingsprotocol en de beoordelingen gedurende de duur van het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Positief voor anticentromere antilichamen.
2. Gediagnosticeerd met sine scleroderma of beperkte cutaan SSc.
3. Gediagnosticeerd met andere auto-immuunbindweefselziekten, met uitzondering
van fibromyalgie, sclerodermie-geassocieerde myopathie en secundair syndroom
van Sjögren.
4. Renale crisis bij sclerodermie gediagnosticeerd binnen 6 maanden vóór het
screeningsbezoek.
5. Een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen:
a. ongecontroleerde, ernstige hypertensie (>= 160/100 mmHg) of aanhoudende lage
bloeddruk (systolische bloeddruk < 90 mmHg) binnen 6 maanden vóór de screening,
b. myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de screening,
c. onstabiele cardiale angina pectoris binnen 6 maanden vóór de screening.
6. DLCO < 40% voorspeld (gecorrigeerd voor hemoglobine). Als blootstelling aan
ernstig acuut ademhalingssyndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) klinisch gezien
van belang is voor een proefpersoon, overweeg dan het gebruik van een DLCO tot
6 maanden vóór het screeningsbezoek.
7. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) door katheterisatie van het
rechterhart waarvoor behandeling met meer dan 1 goedgekeurde, orale behandeling
van PAH of een parenterale therapie nodig is. De behandeling is toegestaan voor
een erectiele disfunctie en/of het fenomeen van Raynaud/digitale ulcera.
8. Gebruik van corticosteroïden voor andere aandoeningen dan SSc binnen 4 weken
voorafgaand aan de screening (topische steroïden voor dermatologische
aandoeningen en geïnhaleerde/intranasale/intra-articulaire steroïden zijn
toegestaan).
9. Gebruik van een ander niet-steroïde immunosuppressivum, klein biologisch
molecuul, cytotoxisch of antifibrotisch geneesmiddel binnen 4 weken vóór de
screening, waaronder cyclofosfamide, azathioprine (Imuran®) of andere
immunosuppressieve of cytotoxische medicatie.
10. Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere
infecties, waaronder tuberculose of atypische mycobacteriële ziekten
(schimmelinfecties van nagelbedden zijn toegestaan).
11. Gebruik van een door de Amerikaanse Food and Drug Administration
goedgekeurd middel voor SSc of een onderzoeksmiddel voor een aandoening binnen
90 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan
de screening of verwacht gebruik in de loop van het onderzoek.
12. Maligne aandoening in de afgelopen 5 jaar (behalve succesvol behandeld
basaal-/plaveiselcelcarcinoom van de huid of baarmoederhalskanker in situ).
13. Vrouwen van vruchtbare leeftijd of mannelijke proefpersonen die niet
akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethode(n)
gedurende het hele onderzoek en tot 1 maand na de laatste dosis
onderzoeksmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten zich gedurende dezelfde
periode onthouden van spermadonatie en vrouwen van ei-/eiceldonatie. Vrouwen
worden geacht zwanger te kunnen worden als ze niet postmenopauzaal en niet
operatief steriel zijn (gedocumenteerde bilaterale salpingectomie, bilaterale
ovariëctomie of hysterectomie). Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd
als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische
oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het
postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale toestand te
bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale
substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een
enkele FSH-meting echter onvoldoende. Een man wordt na de puberteit als
vruchtbaar beschouwd, tenzij permanent steriel door bilaterale orchidectomie.
14. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
15. Huidig drugs- of alcoholmisbruik of een voorgeschiedenis van ofwel in de
afgelopen 2 jaar, naar het oordeel van de onderzoeker of zoals gemeld door de
proefpersoon.
16. Eerdere inschrijving in dit onderzoek of deelname aan een eerder klinisch
onderzoek naar HZN-825 of SAR100842.
17. Bekende voorgeschiedenis van een positieve test op het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv).
18. Actieve hepatitis (hepatitis B: positief hepatitis B oppervlakte-antigeen
[HBsAg] en positief anti-hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBcAb] en negatief
hepatitis B-oppervlakte-antilichaam [HBsAb] of positief voor HBcAb met een
positieve test voor HBsAb en aanwezigheid van hepatitis B-virus DNA bij de
screening; hepatitis C: positief anti-hepatitis C-virus [anti-HCV] en positief
RNA-HCV).
19. Huidige leveraandoeningen door alcoholgebruik, primaire biliaire cirrose of
primaire scleroserende cholangitis of matige (Child-Pugh B) tot ernstige
(Child-Pugh C) leverfunctiestoornissen volgens het Child-Pugh score systeem.
20. Eerdere orgaantransplantatie (waaronder allogene en autologe
mergtransplantatie).
21. Internationale genormaliseerde ratio > 2, verlengde protrombinetijd > 1,5 ×
de bovengrens van normaal (ULN) of partiële tromboplastinetijd > 1,5 × ULN bij
de screening.
22. Alanine-aminotransferase of aspartaat-aminotransferase > 2 x ULN.
23. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min/1,73 m2 bij screening.
24. Totaal bilirubine > 2 × ULN. Proefpersonen met een gedocumenteerde diagnose
van het syndroom van Gilbert kunnen meedoen aan het onderzoek als hun totale
bilirubine <= 3,0 mg/dl is.
25. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname
aan het onderzoek zou uitsluiten.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005764-62-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04781543 |
| CCMO | NL78637.028.21 |