Analyse van het mtDNA mutatiepercentage in mesoangioblasten van mtDNA mutatiedragers

Mitochondriale ziekten veroorzaakt door defecten in oxidatieve fosforylering
(OXPHOS) als gevolg van een heteroplasmische mitochondriaal DNA (mtDNA) mutatie
zijn zeldzaam (frequentie 1/5.000), maar ernstige multisysteemaandoeningen.
Klinische manifestaties zijn zeer variabel, maar beïnvloeden voornamelijk
energievragende weefsels, zoals hersenen en spieren. Myopathie is een
veelvoorkomend kenmerk van mtDNA-aandoeningen, is aanwezig in meer dan 50% van
de mtDNA-mutatiedragers en heeft ernstige gevolgen voor het algemene welzijn en
de kwaliteit van leven van patiënten. Momenteel is er geen behandeling
beschikbaar voor deze patiënten, maar er is aangetoond dat de inductie van
spierregeneratie door training de myopathie bij patiënten verlicht. Dit houdt
in dat de patiënten spiervezels kunnen aanmaken die beter presteren,
hoogstwaarschijnlijk omdat het mutatiepercentage lager is in spierstamcellen.
Mesoangioblasten zijn myogene voorlopers die voldoen aan alle voorwaarden voor
de ontwikkeling van een systemische myogene stamceltherapie, en allogene
transplantatie is met succes toegepast bij muizen en honden met
Duchene-spierdystrofie, gevolgd door een lopend onderzoek bij getroffen
jongens. Voor dragers van mtDNA-mutaties zou autologe stamceltherapie haalbaar
kunnen zijn om myopathie te behandelen, aangezien onze eerdere studie met 25
dragers van 6 verschillende mtDNA-mutaties aantoonde dat de mtDNA-mutatie
(bijna) afwezig was (<10%) in mesoangioblasten van bijna de helft van de
mtDNA-mutatiedragers. Er zijn echter veel meer mtDNA-mutaties in het 16.5kb
mtDNA die myopathie veroorzaken en het doel van dit project is om de
mtDNA-mutatiebelasting in mesoangioblasten van andere mtDNA-mutatiedragers te
bepalen en de patiënten of mutaties te identificeren waarvoor dit een haalbare
aanpak is.

De primaire doelstelling van dit project is het analyseren van de
mtDNA-mutatiepercentage in dragers van een mtDNA-mutatie en het identificeren
van patiënten en/of mutaties met geen/lage mtDNA-mutatiepercentage in
mesoangioblasten. Secundaire doelstellingen zijn gericht op het bepalen van de
proliferatie, myogene differentiatie en OXPHOS-capaciteit van mesoangioblasten
en status van systemische ontsteking..

Monocentrum observatie studie

Alle deelnemers gaan één keer naar het Maastricht UMC. Bij dit bezoek wordt een
bloedmonster (~20ml) en een skeletspiermonster (~30 mg) afgenomen.
Met betrekking tot de belasting en het risico van deelname wordt in totaal 1
veneus bloedmonster en 1 vastus lateralis/biceps brachii skeletspiermonster
afgenomen. Bloedafnames worden routinematig uitgevoerd in de kliniek.
Spierbiopten kunnen in sommige gevallen pijnlijk zijn. Infecties en bloedingen
achteraf zijn mogelijk, maar zeldzaam. Om de belasting van de patiënt te
minimaliseren, zullen spierbiopten worden verzameld met behulp van het Pro-Mag
I / Mission core 14G automatische biopsie-instrument, een snelle en
routinematige procedure in het Maastricht UMC om een klein spierfragment te
oogsten waarbij de belasting van de patiënt wordt beperkt tot de tijd van de
procedure ( anekdotes meerdere patiënten).